双侧乳内动脉桥在冠状动脉旁路移植术中的应用

瞿建宇、饶辰飞综述，郑哲审校

缺血性心脏病（以冠状动脉粥样硬化性心脏病为主）是最常见的心血管疾病之一，并已成为人类最主要死亡原因[1]。冠状动脉旁路移植术（CABG）是缺血性心脏病的主要治疗方式，其原理是使用自体动脉或者静脉作为桥接移植物，跨过狭窄的冠状动脉病变部位形成分流，为远端缺血心肌提供血氧供应从而保证其存活和正常功能。手术技术的不断进步使得CABG院内死亡率持续下降[2-3]，而患者远期预后逐渐成为医患关注的首要问题。

CABG中使用的桥血管可分为静脉桥和动脉桥两种，大隐静脉是使用最多的静脉桥，而动脉桥则包括乳内动脉（单侧或者双侧）、桡动脉、胃网膜右动脉等。据动脉桥国际联盟（ATLANTIC Alliance）的统计，大隐静脉桥的十年通畅率仅50%～60%，而乳内动脉桥的十年通畅率可达85%～95%[4]，并且动脉桥良好的远期通畅率可转化为更低的再发心绞痛风险和更高的远期生存率[5]，左乳内动脉桥也成为CABG术中最常使用的第一支动脉桥。由于静脉桥的远期通畅率问题一直未能得到有效解决[4]，应用第二支动脉桥代替静脉桥的策略因势兴起并得到了越来越多的关注和应用。常规可供使用的第二支动脉桥包括右乳内动脉、桡动脉、胃网膜右动脉等，右乳内动脉因其获取时免于额外的手术切口、不易痉挛等优点成为首要选择，这种联合使用左乳内动脉和右乳内动脉进行搭桥的技术被称为双侧乳内动脉桥（BITA），并且该种技术可能进一步改善患者预后[6]。本文综合最新高质量证据对双侧乳内动脉在CABG中的应用进行说明和总结。

1 观察性研究证据

目前比较双侧乳内动脉桥与单侧乳内动脉桥近远期预后的绝大多数研究为观察性研究。牛津心脏中心的Taggart等先后在2001年[7]和2014年[8]对此进行了两组Meta分析。2001年的Meta分析共纳入7项观察性研究共15 962例患者，双侧乳内动脉桥患者4 693例；2014年Meta分析纳入了9项观察性研究共15 583例患者，其中7 313例患者接受了双侧乳内动脉CABG。尽管两次分析中双侧乳内动脉桥患者人群特征、患者数量及随访时间存在明显差异，两项分析结果均显示，相对于单侧乳内动脉桥，双侧乳内动脉桥可以明显降低患者远期全因死亡率，并且对于心肌梗死、再次手术、心绞痛及术后再次血运重建等次要终点，双侧乳内动脉桥仍然优于单侧乳内动脉桥，尤其对于术后再次血运重建率，双侧乳内动脉的明显优势在后续研究中同样被证实[9]。尽管以上两项Meta分析时均无相关的随机对照临床试验结果，证据强度有限，但双侧乳内动脉桥的远期预后优势在不同研究间均显示出高度一致性，提示使用双侧乳内动脉桥在改善患者远期结局上存在很大潜力。

2 随机对照临床试验研究

动脉血运重建试验（arterial revascularization trial，ART）研究是目前唯一一项比较双侧乳内动脉桥与单侧乳内动脉桥远期预后的大型随机对照临床试验。这项国际多中心研究共纳入3 102例因冠状动脉多支病变行单纯CABG的患者，患者随机分配至单侧乳内动脉桥组和双侧乳内动脉桥组，主要研究终点为10年全因死亡率。5年随访结果显示[10]，双侧乳内动脉桥组与单侧乳内动脉桥组的全因死亡率无差异（8.7% vs 8.4%，HR=1.04，95%CI：0.79～1.17，P=0.77）， 术 后 心 肌 梗 死 的发 生 率相似（3.4% vs 3.5%，HR=0.97，95% CI：0.66～1.41，P=0.86），脑卒中发生率相似（2.5% vs 3.2%，HR=0.78，95%CI：0.51～1.19，P=0.24)， 再次血运重建率相似（6.5% vs 6.6%，HR=0.98，95%CI：0.76～1.28，P=0.91)；同时双侧乳内动脉桥组的胸骨切口并发症发生率高于单侧组（3.5% vs 1.9%，P=0.005）。研究者在2018年欧洲心脏病学会年会上报道的10年随访结果也显示[11]，两组间远期死亡率无明显差异（HR=0.96，95%CI：0.82～1.12，P=0.62）。双侧乳内动脉桥的临床获益可能有限。

对于该研究结果的解读仍有一定争议。首先，既往研究显示，双侧乳内动脉桥的临床获益在术后5年以上才最为明显[9]，5年中期分析结果的临床事件数量仍然相对不足；其次，研究中16.4%的随机至双侧乳内动脉组的患者实际并未接受相应治疗，这部分患者会对最终结果分析产生明显影响；同时，单侧乳内动脉组中超过20%的患者同时接受了额外的桡动脉桥，亚组分析显示这部分患者死亡率有低于双侧乳内动脉组的趋势（6.5% vs 7.7%，HR=1.18，95%CI：0.66～2.12）。此外，研究者还发现，手术医生的经验将显著影响患者结局。这些原因均可导致无法明确双侧乳内动脉桥的临床效益。但该研究也使双侧乳内动脉桥可能导致更多的胸骨感染等胸骨并发症这一问题得以凸显，在以后的研究中应该对此有更多的重视。

3 双侧乳内动脉桥在特殊患者人群中的应用效果评价

大量研究对双侧乳内动脉桥应用于合并糖尿病患者的有效性与安全性进行了探索。临床经验提示，糖尿病患者使用双侧乳内动脉桥可能增加术后胸骨深部感染风险[12]；但研究显示，糖尿病患者中两种动脉桥血管策略间胸骨深部感染发生率、手术死亡率并无差别[13]，30年随访结果显示双侧乳内动脉桥的患者远期生存率明显更高[14]，同时，对于术后胸骨并发症，使用骨骼化的双侧乳内动脉获取技术可降低合并糖尿病患者术后胸骨感染发生率[15]。美国心脏协会/美国心脏病学会2011年发布的《冠状动脉旁路移植术指南》[16]与2014年欧洲心脏病学会/欧洲胸心外科协会发布的《心肌再血管化指南》[17]认为，尽管在糖尿病人群中使用双侧乳内动脉桥可能会增加胸骨深部感染的风险，但如果总体临床获益相对更大，使用双侧乳内动脉桥依然是合理的，并且建议在合并糖尿病患者中选择使用双侧乳内动脉。

双侧乳内动脉桥在肥胖患者中的应用效果也有较多证据。Benedetto等[18]通过倾向性评分匹配比较了229对分别接受单侧和双侧乳内动脉行CABG的肥胖患者的临床预后，发现术后30天死亡率、深部胸骨感染率无显著差异，5年后双侧乳内动脉桥组的远期生存率明显高于单侧组（HR=0.35，95%CI：0.13～0.97，P=0.03）且拥有更低的再次血运重建风险（HR=0.45，95%CI：0.23～0.85，P=0.01）[18]。但值得注意的是，也有部分研究显示，在肥胖患者中使用双侧乳内动脉桥可显著升高胸骨并发症的发生率[19]，可能与患者的肥胖程度、合并其他疾病及手术医生的技术水平有关。

对于老年或高龄患者，哥伦比亚大学医学中心的Kurlansky等[20]发现在65岁以上的患者中双侧乳内动脉桥与单侧乳内动脉桥的围术期死亡率与并发症发生率接近，但双侧乳内动脉桥组远期生存率更高。比利时鲁汶大学医院的Pettinari等[21]也发现，在70岁以上的患者中两组间术后脑卒中、心肌梗死与胸骨并发症发生率无统计学差异，接受双侧乳内动脉桥的患者10年生存率明显高于单侧（57.5% vs 38.9 %，P=0.02）。值得注意的是，前述《心肌再血管化指南》[17]建议年龄低于70岁的患者选择使用双侧乳内动脉桥（Ⅱa，B），但并未对年龄高于70岁的患者人群进行相应的具体推荐。

4 双侧乳内动脉桥临床应用面临的问题

尽管大量的研究已经证明使用双侧乳内动脉可以改善患者的远期预后，但其临床应用比例依然不高。据统计，美国1999～2009年双侧乳内动脉应用比例稳定在4%左右，几乎无明显变化[22]，欧洲双侧乳内动脉的应用比例也低于10%[23]。限制双侧乳内动脉桥临床普及的主要原因包括手术技术复杂、手术时间长，术后胸骨并发症发生率更高（如胸骨深部感染、胸骨不愈合），高质量临床证据不足，最佳使用方式尚存在争议等[24]，其中高胸骨并发症发生风险和高质量临床研究证据的缺乏是最主要的原因。

术后高胸骨并发症风险是限制双侧乳内动脉桥临床应用的首要原因。Benedetto等[25]对ART研究进行的亚组分析发现，骨骼化获取双侧乳内动脉的胸骨并发症风险低于带蒂双侧乳内动脉，并与带蒂单侧乳内动脉获取者相似[25]。但骨骼化乳内动脉获取技术对手术医师技术要求更高，需要经过长时间的系统培训和学习，其临床应用受到限制。未来骨骼化获取技术的改进有望推动双侧乳内动脉的应用。

高质量临床研究证据不足是制约双侧乳内动脉应用的另一个重要原因。手术医生在评估患者是否可以进行双侧乳内动脉手术时，通常会选择更年轻、整体状况更好的患者，这种选择偏移将明显影响研究结果可靠性。尽管大多数研究使用倾向性评分匹配的方法对多个因素进行校正和平衡，但无法做到对偏倚的全面控制，如靶血管的部位与病变程度，患者的经济条件，术后是否采取了有效的二级预防药物治疗及其治疗依从性等。高质量研究证据的不足使临床医生对双侧乳内动脉桥缺乏足够的信心，造成其应用动力不足。

目前关于双侧乳内动脉的最佳应用方式也存在一定的争议，不同的双侧乳内动脉桥应用方式可能影响患者的临床结局。Yanagawa等[26]报道的一篇纳入8项研究的Meta分析结果显示，双侧乳内动脉原位搭桥和复合Y形桥两种策略的近远期结局相似，但不同研究间结果差异较大，更可靠的结论还有待进一步研究。使用策略的证据缺口也使临床医生在选择双侧乳内动脉桥时面临更多的不确定和风险，同样限制了其临床应用。

综合当前证据，美国胸外科医师协会在2016年发布的《冠状动脉旁路移植术动脉桥使用临床实践指南》[27]对双侧乳内动脉桥的应用作出了详细的推荐。指南明确建议，在胸骨并发症风险可以接受的患者中使用双侧乳内动脉桥（Ⅱa，B），并且提出了降低双侧乳内动脉桥术后胸骨感染发生率的具体措施：使用骨骼化的桥血管获取技术（Ⅱa，B），戒烟（I，C），血糖控制（Ⅱa，B），强化胸骨固定（Ⅱa，C）。该指南是目前关于动脉桥使用的最新指南，但也应该注意到，目前的指南中推荐双侧乳内动脉桥的证据等级均有限，以观察性研究为主，目前唯一一项随机对照临床试验也存在重要的设计问题，影响了其临床推广和实践。目前正在进行的单支与多支动脉桥随机对照临床试验（randomization of single vs multiple arterial grafts，ROMA Trial）将对单侧乳内动脉桥和双侧乳内动脉桥的临床结局（全因死亡、脑卒中、心肌梗死、再次血运重建）进行亚组分析[28]，研究结果将有可能提供更多的临床证据。

5 结论

目前关于双侧乳内动脉桥的临床应用的研究仍以观察性研究为主，其结果高度提示使用双侧乳内动脉桥可以改善患者的远期临床预后，有必要深入研究和推广。高胸骨并发症发生率、相对复杂的手术技术和高质量临床证据的缺乏是限制其临床应用的主要原因，改良和推广双侧乳内动脉获取技术是目前的主要方向，相应的大规模随机对照临床试验结果也将为此增加更有力的证据。双侧乳内动脉桥有望在未来得到进一步的应用和发展。