抑郁与冠状动脉微血管疾病相关性研究进展

赵波，秦纲

传统意义上心绞痛是由闭塞性冠状动脉疾病（OCAD）导致的，然而大量心绞痛患者在冠状动脉造影中未发现OCAD。研究人员将这部分冠状动脉造影正常但有心绞痛症状患者的发病原因归因于冠状动脉微循环障碍，又称冠状动脉微血管疾病（CMVD）［1］，除传统的动脉粥样硬化性疾病和血管痉挛性疾病外，CMVD 已被确定为心肌缺血的另一种原因，CMVD 既可以单独出现，也可以在OCAD 基础上发生［2］。有研究证明CMVD患者具有更高的心血管事件（包括心力衰竭、心肌梗死和心脏性猝死）发生率［3-4］。已有文献报道抑郁的发病机制与冠心病有关，且有研究证明抑郁是冠心病的独立危险因素［5］。而抑郁与CMVD 的相关性报道甚少，为此本文将相关研究进行综述，以期为抑郁及CMVD 的发病机制、危险因素的研究提供依据，并为抑郁合并CMVD 的治疗方法提供思路。

1 CMVD 概述

1.1 定义 CMVD 是在各种致病因素作用下，冠状动脉微血管的结构和功能受到破坏，使血管舒张发生障碍及血流量减少，引起心绞痛和心肌缺血的临床综合征。冠状动脉血管由心外膜下冠状动脉、前小动脉和小动脉3 部分连接而成，冠状动脉微血管包括冠状动脉血管内径为0.1～0.5 mm 的前小动脉和血管内径＜0.1 mm 的小动脉［6］。鉴于目前缺乏直接可视化冠状动脉微血管的技术，通常将冠状动脉血流储备（CFR）作为诊断CMVD的指标，LÖFFLER 等［7］研究显示，CFR＜1.5 为诊断CMVD 的标准，CFR 1.5～2.6 为临界CMVD，CFR＞2.6 可排除CMVD。而我国指南指出，使用腺苷或双嘧达莫后CFR＜2.5 提示冠状动脉微血管舒张功能异常，临床推荐CFR＜2.0 作为确定冠状动脉微血管功能障碍的标准［8］。心脏X 综合征、冠状动脉慢血流现象、冠状动脉无复流现象以及女性冠心病的发病机制均与冠状动脉微血管病变有关，均属于CMVD 的范畴。

1.2 流行病学 关于CMVD 的相关流行病学目前尚无大量的统计数据。2012年JESPERSEN 等［9］对16928例稳定型心绞痛患者行冠状动脉造影，发现32%男性和65%女性无OCAD〔女性患者无OCAD 的发生率明显高于男性（P＜0.001）〕，这部分无OCAD 患者的主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡风险与有OCAD 患者相比无明显差异，但均高于非缺血性心脏病患者，推测这些无OCAD 患者的心绞痛原因与冠状动脉微循环有关。2014年MURTHY 等［3］对可疑冠心病、无冠心病病史且心肌灌注显像检查未见异常的405例男性和813 例女性行CFR 检测，以CFR＜2 作为诊断CMVD 的标准，结果发现男性CMVD 发病率为51%，女性CMVD 发病率为54%。

1.3 发病机制 目前关于CMVD的发病机制尚无共识，现有文献报道的发病机制主要包括：微血管自身调节机制受损、微血管结构异常、微血管功能异常［10-25］。

1.3.1 微血管自身调节机制受损 冠状动脉由心外膜、前小动脉和小动脉组成，后两者组成冠状动脉微血管。心外膜动脉在没有明显狭窄的情况下几乎没有阻力，心外膜动脉分出前小动脉，存在于心外膜表面，前小动脉分出小动脉，存在于心室肌内，这些小动脉占冠状动脉总阻力的50%以上［10］。近端较大的小动脉依靠内皮依赖性血管舒张机制来调节血管的舒张和收缩，冠状动脉血流（CBF）增加时血管舒张，CBF 减少引起血管收缩。中端中型小动脉具有血管平滑肌细胞伸展受体，其通过感测腔内压力来调节血管的松弛与收缩。最远端的小动脉受局部代谢活性物质如一氧化碳（NO）、内皮素-1（ET-1）等的调节［11］。这些不同的调节机制相互作用，使冠状动脉维持正常的血流，如果其中一种调节机制受损，其他不同的调节机制将予以代偿，超越代偿范围则导致CMVD。

1.3.2 微血管结构异常 微血管结构异常包括微血管远端栓塞、微血管周围组织纤维化、微血管管壁周围平滑肌肥大，其均可导致微血管阻力增加。如微血管阻力增加发生在冠状动脉，则可使冠状动脉微血管灌注不良，导致CMVD 的发生，引发心绞痛，这常见于肥厚型心肌病或继发于主动脉狭窄或高血压引起的左心室肥大［12］。

本研究价值：

冠状动脉微血管疾病（CMVD）是在各种致病因素作用下，冠状前小动脉及小动脉的结构和功能受到破坏，使血管舒张发生障碍及血流量减少，引起心绞痛和心肌缺血的临床综合征。抑郁是一种常见的心境障碍。临床上，抑郁合并CMVD 的患者很常见，但基于两种疾病的发病机制和诊断方法及标准不够明确，所以常漏诊和误诊，或仅给予单一的抗心肌缺血治疗，无法有效解除患者的痛苦及改善其生活质量。本文对CMVD 和抑郁共同的发病机制、危险因素及其相关性进行综述，以期提高临床医师对抑郁合并CMVD 的认识，为制定综合干预措施提供依据。

1.3.3 微血管功能异常 微血管功能异常主要包括内皮细胞依赖性机制受损、内皮细胞非依赖性机制受损和微血管缩窄。在生理情况下，血管的正常功能主要取决于内皮细胞产生的收缩和舒张因子之间的平衡，当这种平衡机制被某种因素打破时，会表现出微循环功能障碍。CHAUHAN 等［13］认为，内皮细胞依赖性机制的受损是由于血管舒张因子和血管收缩因子之间的调节被破坏所致，包括舒张因子NO 的合成和释放减少、收缩因子ET-1 的过度释放，同时ET-1 的强烈缩血管作用不能被NO 所拮抗，这些因素共同作用导致血管舒缩、心肌耗氧与供氧失衡，进而引发心绞痛症状。内皮细胞非依赖性微血管功能受损指继发于某种病理条件如长期高血压导致的血管平滑肌细胞松弛异常，使血管舒张受限，微血管灌注不良，引起心肌缺血［14］。微血管缩窄可能是由于血小板的激活、血小板活性增加导致微血栓形成，也可能是因为血管活性物质释放导致的血管异常收缩，进而影响微血管灌注。

1.4 危险因素 CMVD 的危险因素与传统心血管疾病相似，包括吸烟、糖尿病、衰老、高血压和高脂血症。研究显示，吸烟可使患者CFR 降低21%，吸烟与维生素C 的还原作用相拮抗，提示氧化应激可导致微血管内皮功能障碍［15］。另一项研究发现糖尿病可降低患者CFR［16］，鉴于高血糖会对其他器官微血管包括视网膜、肾脏和神经系统造成损害，因而高血糖对冠状动脉微血管亦可产生不利影响，所以推测糖尿病患者出现CMVD可能是心外膜冠状动脉病变的早期进展。随着年龄的增长，血管会出现动脉硬化、动脉血管重塑等病理改变，其不仅出现在大动脉，亦会出现在中、小动脉，已有许多研究证明衰老是CMVD 的危险因素［17-19］。在高血压和CFR 降低的患者中，活检可见小动脉重塑，包括内壁增厚和动脉周围纤维化［20］。有研究者发现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与CFR 呈负相关［21］。但是在WISE（Women's Ischemia Syndrome Evaluation）研究中，上述风险因素占观察数据变异性的比例不到20%，表明存在其他未确定的风险因素［22］。

有研究发现风湿免疫系统疾病如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎患者的CFR 低于对照组，且风湿免疫系统疾病患者超敏C 反应蛋白反映的疾病活动性与CFR 测定的微血管功能障碍程度之间存在相关性［23］。风湿免疫系统疾病的主要病理变化包括血管炎症，主要涉及中、小动脉，由于免疫复合物的沉积和抗体的直接侵袭而出现血管壁的淋巴组织浸润、纤维素沉着、内膜增生，导致血管腔狭窄或堵塞，影响微血管的血液灌注。研究还发现活动性炎症性肠病患者CFR显著降低［24］，而炎症性肠病活动期的主要生化改变包括炎性指标的异常，如C 反应蛋白（CRP）增高、红细胞沉降率加快及白细胞计数增加。RATTAZZI 等［25］通过对比试验发现CRP、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子参与动脉粥样硬化的形成和发展，同时也可导致微血管内皮功能障碍。综上，全身性炎症也是CMVD 的重要危险因素。

2 抑郁与CMVD 的相关性分析

2.1 抑郁情绪、抑郁状态与抑郁症 抑郁情绪指人们在经历精神压力、生活挫折、疾病、死亡、自然灾害时表现出来的负面情绪，这种情绪变化具有时间限制，人们通过自我调节、转移注意力及适当的释放能够恢复到正常的心理状态。抑郁状态是一种常见的心境障碍，指没有明确的奋斗目标，精神颓废的状态，心中极其压抑，时常感到十分烦躁不安，会走极端。处于抑郁状态的患者其抑郁严重程度达中等或以上，超出其承受或调节能力，影响到日常生活和工作，需要借助医疗手段来解决。抑郁障碍也称抑郁症，其特征是显著而持续的心境低落，临床表现包括情感低落、思维迟钝、意志活动减少、认知障碍和躯体症状。每次发作持续至少2 周，有时可达数年之久，大多数患者有复发倾向，每次发作大多数可以缓解，有些可能有残留症状或转为慢性抑郁症。

绝大部分人在某一特定时候表现过抑郁情绪，这属于正常的情感反馈，而抑郁症通常无缘无故地产生，缺乏客观精神应激的条件，属于病理性抑郁诊断；抑郁状态则是介于正常的抑郁情绪和异常的抑郁障碍之间的症状综合征。评估抑郁的方法主要包括抑郁症状自评量表（SCL-90）和汉密尔顿抑郁量表（HAMD），根据评分结果，抑郁程度分为3 个等级：轻度、中度、重度。随着社会竞争压力的增大、生活节奏的增快，人与人之间的情感交流减少，精神障碍性疾病如抑郁症的发病率愈来愈高，据统计，全世界抑郁症患者人数达3.22亿，患病率为4.4%，我国不完全统计抑郁症患病率为2.3%～6.1%［26］。本文提及的抑郁指符合抑郁状态的条件但尚未达到抑郁症。

2.2 抑郁的发病机制与CMVD 的相关性

2.2.1 炎性机制 荟萃分析发现抑郁患者中许多促炎标志物水平升高，如CRP、IL-6、TNF-α 和白介素1 受体拮抗剂（IL-1ra）［27-28］；炎性因子水平增高可通过降低内皮依赖性血管舒张因子的生物学活性抑制内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的活性，减少NO 合成，通过微血管内皮依赖性机制使微血管舒张功能发生障碍，并且NO 活性降低导致ET-1 的分泌不受控制，从而导致微血管的异常收缩［29］。同时人体血液中CRP、IL-6 水平越高，患有抑郁的风险越大［30］。有研究提出抑郁症发病的几种假说，包括去甲肾上腺素（NE）假说和5-羟色胺（5-HT）假说，即NE、5-HT 功能低下及大脑中NE、5-HT 水平降低会导致抑郁症，而炎性因子是导致大脑中5-HT、NE 水平降低的重要原因［31］。由此可见，炎症和抑郁之间存在着明显的因果关系。炎性反应是抑郁和CMVD 共同的病理生理基础，是连接抑郁与CMVD 的桥梁，抑郁通过炎性机制增加CMVD 发病风险，CMVD 反过来也会加重抑郁情绪。

2.2.2 自主神经功能紊乱 抑郁患者易受心理压力和环境压力的影响，导致反复的心理应激，这种抑郁应激作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）和交感神经系统，导致糖皮质激素和儿茶酚胺（肾上腺素、NE）的释放。而糖皮质激素的长期暴露会导致免疫细胞对抗炎反应的敏感性降低；儿茶酚胺的过度释放使造血细胞增殖和骨髓细胞免疫增强，导致循环中不成熟的免疫细胞增多，具有潜在的炎症活性［32］。研究显示，抑郁患者的心率变异性（HRV）弱于正常人，且HRV 降低的幅度与抑郁的严重程度有关，而HRV 是衡量自主神经系统活动的重要指标［33］。因此抑郁患者自身存在着自主神经功能的受损，心脏自主神经功能失调则会导致微血管张力异常，影响冠状动脉微血管的正常舒缩功能及血液灌注。

2.2.3 血小板功能异常 文献报道，与健康对照组相比，抑郁组血小板活性明显增加［34］。HANTSOO 等［35］研究发现，抑郁人群的血小板聚集率较正常人显著增加。已有研究证明血小板聚集促进心外膜下冠状动脉粥样硬化的形成［36］，而尚无研究明确提出其可导致微血管功能障碍，但从其发病机制可推测血小板活性增加、血小板聚集使血管内血栓形成的风险增加，从而增加微血管栓塞、微血管缩窄的风险，导致CMVD 的发生。

2.3 抑郁的危险因素与CMVD 的相关性 与CMVD 相同，年龄相关的心理健康和身心障碍也是导致抑郁的主要危险因素。WHYBROW 等［37］于1981年提出下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退学说，认为甲状腺功能减低可能与抑郁症有关。也有研究发现抑郁症患者常合并甲状腺功能减退，甲状腺素激素水平降低可使血管内皮损伤、外周血管阻力增加、血液黏稠度增加，从而增加患CMVD 的风险［38］，这也就解释了为什么抑郁与心血管疾病密切相关。处于抑郁状态的患者因存在心理障碍，通常会形成不良的生活习惯，如暴饮暴食、吸烟、饮酒等，以此来排泄情绪，且抑郁症患者服药依从性差，增加了患高血压、高血糖、高血脂的风险，而这些同时又是CMVD 及其他心血管疾病的危险因素。所以说抑郁可以增加患者CMVD 及其他心血管疾病的风险，相反CMVD 及其他心血管疾病也可以加重抑郁状态，两者互为因果。已有文献报道，抑郁是心血管疾病如冠心病、心脏瓣膜病的一个重要危险因素，并且慢性心血管疾病患者的抑郁症发病率较高，同时抑郁又持续影响心血管疾病患者的预后［39］。

3 小结及展望

抑郁与CMVD 的发生发展密切相关，两者互为因果，互相影响，形成恶性循环。尽管对于CMVD 的发病机制、诊断标准、治疗及预后的研究日益增多，但对于精神心理障碍如抑郁状态与CMVD 相关性的研究较少，临床上对于抑郁合并CMVD 患者的干预亦未给予重视。因此，对于抑郁合并CMVD 的干预试验需给予更多关注，加强抑郁合并CMVD 的认识和研究，并制定有效的综合治疗，以减轻患者的痛苦，提高患者的生活质量。