心外膜脂肪组织与代谢综合征和心血管疾病关系的研究进展

刘 莉，樊德慧，邹国良，隋艳波，田 苗，韩宇博

代谢综合征是一组以肥胖、血压、血糖及动脉粥样硬化性血脂异常为主要表现的全身代谢紊乱性疾病，各组分与心血管疾病发生、发展密切相关。有研究显示，我国心血管疾病患病率呈上升趋势，死亡率居于首位，占居民疾病死亡构成的40%以上，远高于其他疾病[1]。代谢综合征是心血管疾病的多种代谢危险因素在体内的聚集状态，这种综合征使罹患心血管疾病的风险增加近2倍，全因死亡率增加约1.5倍，由此可见防治代谢综合征对预防心血管疾病的重要性。中心性肥胖及胰岛素抵抗是代谢综合征的关键因素，内脏脂肪组织在其中发挥着重要的作用，不仅促进了代谢综合征的进程，同时增加了心血管疾病的患病风险。

心外膜脂肪组织是位于心脏及冠状动脉周围的一种特殊形式的内脏脂肪组织，其与内脏脂肪组织有良好的相关性，通过影像学手段测量心外膜脂肪组织厚度，可作为评估内脏脂肪的一种简单、可靠指标，且心外膜脂肪组织可较好地反映内脏脂肪组织与代谢综合征、心血管疾病之间的相关性，因此，广泛应用于临床。心外膜脂肪组织是分布于心肌和心包脏层之间的脂肪组织，主要位于房室沟及室间沟，约占心脏总质量的20%，覆盖心脏表面的80%[2]。心外膜脂肪组织较其他内脏脂肪组织具有较高的代谢活性，生理情况下心外膜脂肪组织较其他内脏脂肪组织具有较强的摄取和释放游离脂肪酸能力，不仅为心脏提供能量代谢底物，还可保护心脏免受脂质蓄积引起的脂毒性损伤。心外膜脂肪组织具有调节促炎/抗炎因子，减少氧化应激，保护心肌及心血管等作用[3]。相关研究显示，心外膜脂肪组织高表达解偶联蛋白1，发挥类似棕色脂肪组织功能，可保护心肌和冠状动脉免受低温损害[4]。在代谢综合征、肥胖等代谢性疾病中，心外膜脂肪组织中巨噬细胞浸润和T细胞聚积增加，细胞表型发生改变，M1/M2巨噬细胞比例发生改变，抗炎因子产生减少，促炎因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1等产生增加，导致心外膜脂肪组织处于炎症状态[5]，炎症反应不仅参与动脉粥样硬化病变的形成过程，还易引发血栓、斑块破裂等并发症。病理状态的心外膜脂肪组织调节游离脂肪酸能力受损，过多的脂质在心肌内蓄积造成心肌脂毒性损害，影响心肌糖脂代谢，进而引起心肌胰岛素抵抗及心肌功能障碍。心外膜脂肪组织产生的有害介质以自分泌、旁分泌或血管分泌方式作用于心肌及血管，进而增加心血管发生风险。临床研究显示，代谢综合征病人体内心外膜脂肪组织高于非代谢综合征病人，心外膜脂肪组织厚度与代谢综合征呈正相关，且心外膜脂肪组织厚度随着构成代谢综合征组分数量的增加而增加[6]。心外膜脂肪组织增加引起心脏局部和全身病理改变，增加了代谢综合征及其靶器官损害的风险，因而认为心外膜脂肪组织是治疗代谢综合征的一个新靶点[4]。现就心外膜脂肪组织与代谢综合征及心血管疾病之间关系的研究进展进行综述。

1 心外膜脂肪组织与中心性肥胖的关系

肥胖是由于长期能量摄入与消耗不平衡，进而导致体内脂肪堆积过多或分布异常造成的。肥胖尤其是内脏脂肪堆积认为是代谢综合征的病理生理机制之一，也是代谢综合征的关键始动因素。心外膜脂肪组织作为沉积于心脏的内脏脂肪组织，发现其与肥胖显著相关。有研究表明，不论是否存在代谢综合征，心外膜脂肪组织与体质指数和腰围均显著相关，且心外膜脂肪组织与腰围的相关性显著高于其与体质指数的相关性[7]。调整代谢综合征群体多因素后发现，心外膜脂肪组织厚度与腰围明显正相关[8]。相关研究显示，心外膜脂肪组织较其他肥胖指标能反映内脏脂肪的堆积情况，心外膜脂肪组织厚度与内脏脂肪组织具有高度相关性，且其相关性显著大于与体质指数及腰围的相关性[7]。肥胖人群在减重时发现，体重的减少与心外膜脂肪组织厚度的减少显著相关，心外膜脂肪组织变化较腰围及体质指数更明显，可反映内脏脂肪减少[9]。Pierdomenico等[10]研究显示，腰围及体重正常的代谢综合征病人心外膜脂肪组织厚度与代谢综合征显著相关，且心外膜脂肪组织厚度随着构成代谢综合征组分的增加而增加。分析原因可能是体重正常、腰围正常的代谢综合征病人与非代谢综合征病人相比具有较高的内脏脂肪含量，心外膜脂肪组织较体质指数及腰围可用于早期评估内脏脂肪组织。内脏或腹腔脂肪积聚与代谢综合征关系密切，故临床多将腰围作为诊断代谢综合征的标准之一，但内脏脂肪堆积初期或严重肥胖病人腰围不能准确反映内脏脂肪组织变化，心外膜脂肪组织可能是内脏脂肪组织初始增加的一个指标，同时可避免皮下脂肪组织的影响。因此，临床通过测定心外膜脂肪组织厚度能准确反映内脏脂肪与代谢综合征的相关性，作为评估代谢综合征的辅助手段。

2 心外膜脂肪组织与胰岛素抵抗的关系

胰岛素抵抗是代谢综合征等代谢紊乱性疾病的病理生理基础，且在心血管疾病发展进程中发挥着关键作用。有研究证实，代谢综合征病人心外膜脂肪组织厚度与胰岛素抵抗相关指标如胰岛素水平及胰岛素抵抗指数等呈正相关[11]。胰岛素抵抗人群心外膜脂肪组织厚度较非胰岛素抵抗人群明显增加，且与空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、胰岛素水平及胰岛素抵抗指数呈正相关[12]，证实胰岛素抵抗与心外膜脂肪组织密切相关。Güne等[13]通过超声心动图测定肥胖伴胰岛素抵抗儿童的心外膜脂肪组织厚度，进一步明确心外膜脂肪组织>3.85 mm是预测肥胖儿童发生胰岛素抵抗的最佳临界值，特异度为92.5%，灵敏度为68.5%。另有研究对代谢综合征病人进行为期3个月的减肥训练，减重后胰岛素敏感指数、胰岛素抵抗指数改善与腹部脂肪组织减少相关性无统计学意义，但与心外膜脂肪组织厚度减少显著相关，证实心外膜脂肪组织与胰岛素抵抗之间的相关性[14]。鉴于心外膜脂肪组织厚度与胰岛素抵抗的密切关系，有研究显示，心外膜脂肪组织病理状态下释放的肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1、游离脂肪酸等直接或间接抑制脂肪细胞中胰岛素信号传导，引起葡萄糖转运减少、脂质代谢异常，从而导致机体出现局部及全身胰岛素抵抗，胰岛素抵抗加重了糖脂代谢紊乱，促进脂肪的异位蓄积，引起心外膜脂肪组织肥大增生，二者形成恶性循环[15]。由此可见，改善心外膜脂肪组织有利于缓解胰岛素抵抗，进而为防治以胰岛素抵抗为核心的代谢紊乱性疾病提供了新的治疗思路。

心外膜脂肪组织厚度不仅与肥胖及胰岛素抵抗的相关指标有关，同时与代谢综合征的其他组成要素有关。Eroglu等[16]研究发现，心外膜脂肪组织厚度与舒张压、收缩压及血糖水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，且未经控制的高血压病人心外膜脂肪组织厚度较控制良好的高血压病人进一步增加，心外膜脂肪组织与高血压严重程度有一定的相关性。相关研究显示，心外膜脂肪组织增加与三酰甘油、低水平高密度脂蛋白胆固醇呈正相关，且与高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关[7-8]。Nasri等[17]进一步研究显示，2型糖尿病病人心外膜脂肪组织厚度较非2型糖尿病病人显著增加，随着心外膜脂肪组织厚度增加罹患心血管疾病风险增加。对代谢综合征独立风险因素研究发现，心外膜脂肪组织每增加1个单位，代谢综合征患病率增加2.3倍[18]。由于心外膜脂肪组织存在性别、种族差异，预测、诊断不同种族代谢综合征界值不同，我国超声心动图测定心外膜脂肪组织厚度以男性5.53 mm和女性7.95 mm为诊断代谢综合征的界值[19]。可见，心外膜脂肪组织与代谢综合征各因素均明显相关，可作为预测代谢综合征的有效指标。

3 心外膜脂肪组织与心血管疾病之间的关系

随着生活方式及膳食结构的改变，代谢综合征发病率逐年增高，随之与代谢综合征相关的心血管疾病发病率逐年增加。脂肪因子已证实是代谢性疾病与心血管疾病之间的分子联系，心外膜脂肪组织是导致血管功能障碍和动脉粥样硬化性疾病发生发展的局部脂肪因子的主要来源[20]。由于心外膜脂肪组织与心肌之间无筋膜分隔，心外膜脂肪组织分泌物质可直接进入心肌和冠状动脉，从而对心脏发挥作用。代谢综合征状态下，心外膜脂肪组织释放的介质在增加心血管疾病患病率及严重程度方面发挥着潜在的作用。一方面，在代谢综合征病理情况下，心外膜脂肪组织巨噬细胞从M2极化状态转变为M1促炎状态，分泌促炎和促动脉粥样硬化介质而发挥对心脏不利的作用；另一方面，代谢综合征病人心外膜脂肪组织病理改变导致脂联素和瘦素比例发生变化[3]，削弱了内皮功能并导致肿瘤坏死因子-α产生增加，从而引发系统性炎症和氧化应激，促进内皮细胞动脉粥样硬化改变。有研究证实，心外膜脂肪组织厚度与代谢综合征各组分相关，结果显示心外膜脂肪组织厚度与代谢综合征病人内皮功能障碍显著相关，是内皮功能障碍的独立预测因子[14]。内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的早期关键因素，是心血管疾病风险的预测指标之一，因此推测干预心外膜脂肪组织可改善早期心血管疾病风险。心外膜脂肪组织认为是冠状动脉粥样硬化的独立预测因子，心外膜脂肪组织与冠状动脉钙化之间存在明显相关性。有研究显示，混合斑块和非钙化斑块病人心外膜脂肪组织高于钙化斑块或无斑块病人[3]，代谢综合征引起心外膜脂肪组织改变，血小板聚集和血管内血栓增加，导致斑块形成并破坏原有斑块稳定性，进一步增加心血管疾病风险。有研究显示，冠状动脉病变部位多位于心外膜脂肪组织分布区域临近的冠状动脉节段，且心外膜脂肪组织厚度与冠状动脉狭窄及冠状动脉粥样硬化程度有关，心外膜脂肪组织越厚，冠状动脉病变越严重[20]。Tannd等[21]研究显示，心外膜脂肪组织厚度在稳定型心绞痛(5.4±1.9)mm、不稳定型心绞痛(6.3±1.8)mm和急性心肌梗死(8.5±1.4)mm疾病间比较，差异有统计学意义。Güne等[13]研究显示，心外膜脂肪组织>2.4 mm是存在>50%冠状动脉狭窄的独立预测因子。可见，心外膜脂肪组织可作为代谢综合征等代谢紊乱性疾病的心血管危险因素和标志物。

4 小 结

代谢综合征各要素促进心外膜脂肪组织聚积，病理性心外膜脂肪组织介导的炎症反应及内皮功能障碍诱发或加重代谢综合征病人发生心血管疾病，可见心外膜脂肪组织可能是防治心血管疾病的新靶点。临床治疗代谢性疾病及心血管疾病的药物，其改善代谢及防治心血管疾病的作用与干预心外膜脂肪组织有关。硝酸酯可抑制冠心病病人心外膜脂肪组织核转录因子-κB活性并减少巨噬细胞浸润，降低促炎细胞因子表达，升高抗炎细胞因子表达，进而改善心外膜脂肪组织功能障碍，降低冠心病严重程度[22]。他汀类药物通过减少心外膜脂肪组织并改善炎症状态，进而减轻冠状动脉钙化，此作用与低密度脂蛋白胆固醇降低程度相关性无统计学意义[23]。胰高血糖素样肽1受体激动剂通过降低心外膜脂肪组织厚度进而降低心血管疾病发生风险[24]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不仅降低心外膜脂肪组织厚度，还可增加心外膜脂肪组织葡萄糖摄取，减少促炎性趋化因子分泌，并改善心外膜脂肪组织细胞分化，进而减少心血管疾病发生风险[25]。心外膜脂肪组织在防治代谢性疾病及心血管疾病方面有广阔的前景，改善心外膜脂肪组织病理状态可缓解病人胰岛素抵抗及慢性炎症，有利于改善代谢综合征，进行防治代谢综合征引起的心血管损害。