非特异性卵巢类固醇细胞瘤一例并最新研究进展

王聪慧 庞超 张瑞华 杨艳红 朱振龙

【摘 要】目的：探讨卵巢类固醇细胞瘤的临床特点、病理诊断及治疗预后，加深对此病的了解，以提高对该疾病的的诊治水平。方法：对1例卵巢类固醇细胞瘤的临床资料、影像学资料、病理资料进行分析，并阅读最新文献，总结该疾病最新诊疗方法。结果：该肿瘤临床具有高睾酮的特点。超声提示卵巢占位。病理镜下示：细胞排列呈片状、巢状、弥漫性分布;细胞大、圆形、多角形;胞质丰富，泡沫状或嗜酸性颗粒状;间质毛细血管网和血窦丰富。免疫组化：ɑ-inhibin、calretinin不同程度阳性。结论：卵巢类固醇细胞瘤是一种罕见的卵巢性索间质肿瘤，结合临床资料、影像学检查、组织形态及免疫组化有助于早期诊断、早期治疗。

【关键词】卵巢类固醇细胞瘤;研究进展;肿瘤

卵巢类固醇细胞瘤是一种罕见且具有恶性潜能的肿瘤，既往报道较少，容易造成误诊。2013年WHO将卵巢类固醇细胞瘤归入性索间质肿瘤大类下单纯间质肿瘤，并分为两类：Leydig细胞瘤和非特异性类固醇细胞瘤（steroid cell tumor， not otherwise specifised，SCT-NOS）。本文根据1例卵巢SCT-NOS，对该疾病临床资料、影像学检查、组织形态及免疫组化进行深入探讨，同时阅读最新文献，总结最新诊疗方法，以提高该疾病的诊疗水平。

1 病例资料

1.1 病史及体征

患者，女，33岁，乙型病毒性肝炎及多囊卵巢综合征病史。患者于2019年8月23日因肝衰竭入院。生化示：睾酮5.63ng/ml（正常0.1-0.9ng/ml），糖类抗原199  95.60U /ml。查体：体胖，面色暗黄，全身皮肤及巩膜黄染，并可见肝掌。余未见异常。妇科检查：外生殖器正常，细菌性阴道炎。

1.2 影像学检查

超声示：右卵巢可见3.3cm×3.2cm的低回声，边界清，形态规则，其内可见较多血流信号，左卵巢正常。CT平扫：右侧附件区可见囊性低密度影。

1.3 病理检查

术中所见：子宫及左侧附件未见异常，右侧卵巢增大，大小约5×4cm，表面光滑。肠管、肠系膜未见异常。肝脾呈结节状。术中冰冻病理：（右侧卵巢）透明细胞病变，考虑黄体瘤。术后常规病理：（右卵巢）考虑非特异性类固醇细胞肿瘤。免疫组织化学染色结果示：ɑ-inhibin（++），calretinin（+++），CK（-），EMA（-），Mel-A（-），Vim（-），CD68（-）ER（-），PR（-），Syn（-），CgA（-），CD56（-），ki67（增值指数1%）。术后2天复查睾酮2.25ng/ml，10天复查睾酮1.11ng/ml。

2 讨论

2.1 命名及起源

卵巢SCT早期称为“脂质”“类脂质”细胞瘤，该命名具有误导性，因为一些肿瘤内不含或仅含有少量脂质[1]，但分泌类固醇激素，因此1979年Scully等首次將其命名为类固醇细胞肿瘤[2]。2003年 WHO定义由全部或大部分有类似分泌类固醇细胞构成的一组卵巢肿瘤归入性索-间质肿瘤，具体分为：间质黄体瘤、卵巢间质细胞肿瘤（Leydig细胞瘤）和非特异性卵巢类固醇细胞瘤。然而在2013年WHO卵巢SCT被分为两类：Leydig细胞瘤和SCT-NOS，不再将间质黄体瘤单列。SCT-NOS占卵巢SCT的80%，有良性有恶性，Leydig细胞瘤占20%，均为良性[3]。本例为SCT-NOS，良性。

2.2 临床表现

2.2.1 年龄

任何年龄女性均可发生卵巢SCT，据王婧[3]等总结90例国内外患者病例中，平均发病年龄41岁，发病年龄段3-81岁，按2003年WHOSCT诊断为间质黄体瘤患者平均年龄明显低于Leydig细胞瘤，因为例数少，有待大数据证实。据朱[4]等报道国内外文献最大年龄93岁，发病年龄段2.5-93岁。SCT常发生于生育期妇女，绝经后和儿童罕见。

2.2.2 临床特点

临床呈高雄激素、高雌激素和无激素分泌表现。高雄激素患者睾酮升高，出现男性特征，如：痤疮，多毛，脱发，喉结，阴蒂增大，乳房萎缩等，少数出现继发性红细胞增多症[5-7]。有月经的患者出现闭经及经量减少。少数雌激素分泌过量患者出现月经过多或绝经后出血，部分伴有子宫内膜增生，甚至子宫内膜样腺癌[8-9]。青春期前患者高雄激素型出现异性性早熟，高雌激素型出现同性性早熟[10-11]。此外还有无激素分泌表现型约占SCT的25%[12]。本例为高雄激素型非特异性卵巢类固醇细胞瘤，表现为睾酮升高，体胖。

2.3 影像学检查

2.3.1 超声

卵巢类固醇细胞瘤常用的影像检测方法有超声、CT及MRI等。目前最常用的是阴道超声，优点是费用低、可重复性高、操作方便。SCT超声图像特征：按2003年WHO分类，NOS体积明显大于间质黄体瘤，3个亚型除了体积差异较大外，无明显超声表现差别[13]。直径大于1cm的病灶经阴道超声均能检出。按照大小分为3种表现形式：体积较小者，瘤体完全在卵巢中包裹，超声显示卵巢内占位。中等大小者，瘤体突出于卵巢，超声显示为均质稍强回声团块。体积巨大者，瘤体内部易出现坏死，超声显示肿物内出现液性暗区[13]。

2.3.2 CT和MRI

类固醇细胞瘤早期称为“脂质”“类脂质”细胞瘤，说明含脂肪，良性SCTCT表现为类圆形低密度不均质肿块，单能量曲线及脂（碘）值的高低提示脂肪成分的多少，用于SCT的鉴别诊断[14]。SCT含有丰富的毛细血管及血窦，CT增强后渐进性强化，静脉期持续性强化，呈“血管瘤样”强化方式[15-16]。MRI信号取决于肿瘤脂肪成分及纤维间质含量的比例[17]，术前对SCT进行脂肪定量分析有助于正确诊断。

2.4 病理诊断

2.4.1 巨检

左、右卵巢均可发生类固醇细胞肿瘤，常发生于单侧，偶尔双侧。肿瘤界限清楚，呈实性或囊实性，位于卵巢门部或间质内。最大直径可达45cm，平均直径8.5cm[18]。按2003年WHO分类体积由小到大顺序为间质黄体瘤、Leydig细胞瘤、非特异性SCT，间质黄体瘤体积小，影像学难以发现，需手术探查。肿物颜色根据细胞内脂质和脂色素含量多少而异，可呈黄色、棕色及黑色，体积大的肿瘤可见出血、坏死、囊性变、粘液变等。本例标本：破碎灰黄软组织数块，大小：5cm×3cm×2cm，部分呈囊性，囊内含灰黄粘稠样物。

2.4.2 镜检

镜下肿瘤细胞呈片状、巢状、条索状分布，由透明泡沫细胞及嗜酸性细胞构成（图1）。细胞核呈大圆形或多角形，胞浆丰富，细颗粒状。细胞核大小均一，常可见核仁。细胞异型性小，核分裂少见（图2）。部分肿瘤富于毛细血管及血窦（图3），胞质内可见脂褐素[18，19]。

不同亚型的肿瘤表现不同的特点。①非特异性SCT由嗜酸性细胞及透明空泡状细胞构成，后者比例高于前者。2013年归入非特异SCT的间质黄体瘤，常伴由肿瘤周边或对侧卵巢的卵泡膜细胞增生[20]。非特性SCT的恶性比例为25%-43%，恶性特征有5条：肿瘤直径大于7cm、中-重度核异型性、核分裂大于1-2个/10HPF、出血、坏死[22]。本例镜下肿瘤细胞呈片状分布，主要由透明泡沫细胞构成。细胞核呈大圆形或多角形，胞浆丰富，细颗粒状。细胞核大小均一，常可见核仁。细胞异型性小，核分裂少见。部分区域肿瘤富于毛细血管及血窦。②Leydig细胞瘤以嗜酸性细胞为主，胞浆丰富，胞内含有棕黄色脂色素颗粒沉积。细胞核常围绕血管聚集，1/3 病例小血管壁出现纤维素样坏死[21]。Leydig细胞瘤突出的特征是胞质内含有Reinke结晶，其为粉染两端钝圆的棒状结构。有报道指出，胞质内含有嗜酸性透明球比Reinke结晶更常见，它可能为Reinke结晶的前体[21]。Parakevas[21]等报道，仅到50%左右含有Reinke结晶，门型Leydig细胞瘤依据肿瘤部位位于卵巢门部并伴门细胞增生而诊断。非门型Leydig细胞瘤位于卵巢间质内，查见Reinke结晶可与间质黄体瘤相鉴别。2013年WHO卵巢肿瘤分类提出，肿瘤内无Reinke结晶，但肿瘤位于卵巢门部、特征性细胞核分布、血管壁纤维素样坏死等条件时，应诊断为卵巢类固醇细胞瘤，Leydig细胞瘤。此肿瘤常为良性。

2.4.3 免疫组化

SCTs属于性索间质肿瘤，一般情况下ɑ-inhibin、calretinin均呈弥漫阳性。但研究发现calretinin阳性比例略高[23]，近期还发现与类固醇产生相关的核转录因子SF-1在卵巢SCTs中阳性，且比ɑ-inhibin、calretinin的敏感度更高[24]。此外CD99和Melan-A也可阳性。本例ɑ-inhibin、calretinin弥漫阳性，CD99细胞膜弱阳性，Melan-A 阴性（图4、5、6）。

2.5 鉴别诊断

①NOS与Leydig细胞瘤相鉴别，后者常在镜下找到Reinke结晶，门型Leydig细胞瘤，位于卵巢门部并伴门细胞增生。非门型Leydig细胞瘤位于卵巢间质内，无Reinke结晶时，依据肿瘤位于卵巢门部、特征性细胞核分布、血管壁纤维素样坏死3个条件诊断。②妊娠黄体瘤，多见于妊娠期，常为多灶或双侧均发。镜下由嗜酸性细胞构成，细胞内无明显脂质。③黄素化的卵泡膜细胞瘤和颗粒细胞瘤，肿瘤可见典型的卵泡膜细胞瘤和颗粒细胞瘤成分，黄素化细胞呈灶状分布。④透明细胞癌，肿瘤细胞呈腺样、乳头样分布，细胞体积大，胞浆透明，异型性明显，可见核分裂。⑤其他卵巢肿瘤，如腺癌、血管源性肿瘤出现腺泡状结构时不易区分，需免疫组化鉴别。部分卵巢畸胎瘤、转移性类癌局部区域也会出现类固醇细胞增生表现，应引起注意。

3 治疗及预后

3.1 治疗

目前没有标准分期及治疗方案，治疗方式以手术切除为主。根据患者年龄及生育要求进行肿瘤剔除或患侧附件切除，并不常规进行对侧附件探查，因为发生双侧卵巢肿瘤的概率为6%[20]。绝经后妇女多行全子宫及双附件切除，因为肿瘤异常分泌雌激素，使子宫内膜易导致增生性病变。恶性SCT进行患侧附件切除或者肿瘤灭减术，无标准治疗方法，如有转移或复发患者，进行转移灶切除，并进行辅助性放疗或化疗[25]。目前尚无标准的化疗方案，但博来霉素、依托泊苷、顺铂（BEP方案），治疗恶性SCT有效[26]。此外促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）可降低患者血清睾酮水平，诱导肿瘤细胞凋亡，但目前报道较少，有待大数据确定[27]。

3.2 预后

SCT多为良性，即使是恶性预后也较好。多数患者术后性激素水平迅速下降，数周内降至正常。临床症状缓解，但男性特征无法完全消失[28]。本例患者术前睾酮5.63ng/ml，术后第二天为2.25ng/ml，术后一星期为1.11ng/ml，睾酮逐渐下降。

SCT是一种罕见的卵巢性索间质肿瘤，最常见临床表现是血清睾酮升高，出现男性特征。WHO分为非特异性SCT和Leydig細胞瘤。镜下表现为透明泡沫样细胞和嗜酸性细胞，免疫组化ɑ-inhibin、calretinin弥漫阳性。预后较好，恶性病例易出现复发和转移。

（通讯作者：朱振龙）

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