抗抑郁焦虑治疗改善脑卒中患者运动功能障碍及其机制的研究进展

郑煊璐，司马旦旦，桂丽卿，袁奕珂，SCHRÖDER Joana，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

脑卒中是一组骤然起病，以局灶性神经功能缺损为共同特征的急性脑血管疾病，包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，常会遗留肢体运动功能障碍[1]，是21 世纪全球老年人群致残率最高的3大疾病之一。当前的中国正步入老龄化阶段，脑卒中遗留的偏瘫以及精神情绪障碍对于患者及其家庭甚至整个社会而言，既是严重的健康问题，也是巨大的经济负担。

尽管脑卒中的预防和治疗已取得了显著的进步，但是有一部分幸存患者仍会出现肢体残疾。国内外研究报道，给予脑卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）患者选择性5-羟色胺再摄取抑制药（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）以及选择性去甲肾上腺素再摄取抑制药（selective norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）治疗，在改善PSD的同时，肢体运动功能的改善也尤为显著[2-3]。一些具有抗抑郁焦虑作用的中成药也显示出既有明显改善脑卒中患者抑郁焦虑症状的作用，还能够改善脑卒中患者肢体运动功能障碍[2]。近年来，国内外研究对这类抗抑郁焦虑的中西医药物是否具有独立的改善脑卒中后肢体运动功能障碍的作用及其机制进行了探讨。本文对抗抑郁焦虑的中西医药物改善或独立改善脑卒中患者肢体运动功能障碍的作用及其机制的最新进展进行综述，旨在为脑卒中后肢体运动功能障碍的预防、治疗和康复提供参考。

1 抗抑郁焦虑药改善脑卒中患者精神症状和（或）肢体运动功能障碍

1.1 传统抗抑郁药

三环类和四环类抗抑郁药是传统抗抑郁药，迄今已有近百年的用药史。这类药物的共同机制是基于神经递质的传递或与受体的结合环节，通过调节大脑内神经突触间隙以及突触后受体间神经递质的释放-传递-结合的平衡而发挥抗抑郁作用。三环类和四环类抗抑郁药主要包括丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪和多塞平等。

单氨氧化酶抑制剂是最早发现的抗抑郁药，可用于脑卒中后早期的抗抑郁治疗，但不良反应较多，可导致锥体外系症状以及内分泌失调等，药物依赖也较为严重。目前，单氨氧化酶抑制剂通常与新型抗抑郁焦虑药联合使用进行抗抑郁焦虑治疗。

迄今为止，尚无有关上述传统抗抑郁药改善脑卒中患者肢体运动功能障碍的研究报道。2016年美国心脏协会/美国卒中协会成人脑卒中康复治疗指南也不推荐将这类药物用于治疗脑卒中后精神障碍[4]。

1.2 SSRI

SSRI 作为目前临床上抗抑郁的一线药物，具有抗抑郁与抗焦虑的双重功效[5-6]，已被广泛应用于PSD、焦虑和脑卒中伴抑郁的治疗，并且同时显示出促进肢体运动功能改善的疗效[7]。临床试验结果显示，脑卒中后早期规律使用氟西汀或帕罗西汀等药物能够促进PSD 患者神经功能的恢复。MEAD 等[7]对多种SSRI（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）治疗脑卒中伴抑郁患者的疗效进行了Meta 分析，结果显示与安慰剂相比，SSRI 能够一定程度地改善患者的肢体运动功能。

1.3 SNRI

SNRI 的代表药物是度洛西汀和文拉法辛。

度洛西汀可显著改善抑郁患者的抑郁症状，且起效迅速，其作用机制是通过增加大脑和脊髓中5-羟色胺及去甲肾上腺素的水平、抑制2 者的吸收以及阻断2 者的转运，提高2 者对情感和疼痛敏感度的调控作用，从而发挥协同效应。度洛西汀不仅具有预防和治疗PSD 的作用，还能够明显改善患者的躯体症状[8]。

有临床试验结果揭示，给予美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分为6～24 的PSD 患者文拉法辛治疗，可以显著改善患者的抑郁症状，同时促进神经功能康复，提高日常生活活动能力[9]。

1.4 中成药

舒肝解郁胶囊和乌灵胶囊是临床上治疗轻至中度抑郁焦虑的常用中成药。

1.4.1 舒肝解郁胶囊

舒肝解郁胶囊是纯中药复方制剂，其成分主要来源于贯叶金丝桃和刺五加，是首个获得中国国家食品药品监督管理局批准的治疗轻至中度抑郁症的中成药。贯叶金丝桃在国外又被称为圣约翰草。张锦等[10]开展的动物实验给予抑郁大鼠300 mg/kg 圣约翰草，结果发现大鼠的行为学指标有一定程度的改善。舒肝解郁胶囊成分来源之一的刺五加不仅具有镇静、抗疲劳和增强免疫力等作用，还具有提高神经元存活率的作用。

侯吉星等[11]开展的临床研究发现，舒肝解郁胶囊在改善脑卒中后轻至中度抑郁患者抑郁症状的同时，对促进其神经功能的康复也具有明显的疗效。甄莉丽等[12]开展的Meta 分析结果显示，舒肝解郁胶囊能够明显改善PSD 患者的日常生活活动能力，并且与其他抗抑郁药联合使用时，可以取得更为显著的疗效。本课题组开展了一项为期90 d 的舒肝解郁胶囊治疗急性缺血性脑卒中患者运动功能障碍的临床试验，结果发现与安慰剂相比，舒肝解郁胶囊与舍曲林在改善急性缺血性脑卒中患者神经功能缺损方面，显示出相似的疗效，且无明显不良反应（结果尚未发表）。

1.4.2 乌灵胶囊

乌灵胶囊的主要成分是乌灵菌粉。研究发现，乌灵胶囊不仅能够显著改善PSD 症状[13]，而且还能够显著改善脑卒中后神经功能缺损[14]，对于脑卒中老年患者神经功能的改善作用尤为显著[15]。一项Meta 分析的结果显示，脑卒中后及时接受乌灵胶囊治疗可显著改善脑卒中后的焦虑症状、神经功能以及日常生活活动能力[16]。

2 抗抑郁焦虑药独立改善脑卒中后肢体运动功能障碍

研究发现，去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元胞体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底神经节到达额叶皮质，如果脑卒中病灶累及此神经通路，可减少甲肾上腺素和5-羟色胺含量，引起反应性抑郁。PSD 患者由于存在神经功能缺损而无法或不愿意配合治疗，并且影响主动锻炼的积极性，而身体不适及行动不便又会加重抑郁，如此形成恶性循环，导致致残率和病死率上升。因此，抗抑郁焦虑药通过改善脑卒中后抑郁焦虑症状，能够提高患者接受康复治疗的能动性。

新型抗抑郁焦虑药对脑卒中患者神经功能缺损的改善亦有促进作用。临床试验发现，抑郁焦虑症状改善与神经功能缺损改善的时间线并不一致，由此促使研究人员开始关注新型抗抑郁焦虑药在促进脑卒中后运动功能障碍恢复中的独立作用。目前的研究大多集中于SSRI[17]。

周波等[18]开展了一项氟西汀对脑卒中后非抑郁患者神经功能康复影响的研究，共纳入60例脑卒中后非抑郁患者，其脑卒中平均发病时间为13～34 d，至少有1 个肢体的肌力≤3 级；治疗30 d 和60 d 后采用相关量表对患者的神经功能和日常生活活动能力进行评分，结果发现氟西汀可以改善神经功能和日常生活活动能力，且对于日常生活活动能力的改善作用较早出现；通过使用抑郁量表，证实氟西汀改善神经功能的作用与其抗抑郁作用无关。PARIENTE 等[19]开展的一项双盲交叉的前瞻性临床对照试验纳入腔隙性脑梗死的非抑郁患者，均表现为单纯运动性偏瘫，结果发现早期氟西汀治疗能够改善患侧运动功能，而联合进行康复治疗可以取得更为显著的疗效。ASADOLLAHI 等[20]的研究也发现，早期使用氟西汀与西酞普兰均能有效改善非抑郁的缺血性脑卒中患者的运动功能，且氟西汀与西酞普兰的疗效无明显差异。MARQUEZ-ROMERO 等[21]开展了一项为期3 个月的临床试验，结果发现早期给予氟西汀治疗可以显著促进非抑郁的出血性脑卒中患者运动功能的恢复；并且指出，在相同的抗抑郁治疗条件下，出血性脑卒中患者运动功能改善的可能性要大于缺血性脑卒中患者，且改善所需时间也更短。然而，目前绝大多数研究均关注于缺血性脑卒中，因此有待进一步研究。

3 抗抑郁焦虑药改善脑卒中后肢体运动功能障碍的可能机制

3.1 提高脑卒中患者的主观能动性以促进肢体运动功能恢复（神经易化作用）

脑卒中后肢体运动功能受损可能是引起中至重度抑郁焦虑的最主要原因之一，患者往往表现为情绪低落，陷入悲观状态，对于肢体康复以及回归社会缺乏主观能动性。给予西药如SSRI 和SNRI 以及中成药如乌灵胶囊和舒肝解郁胶囊等治疗，能够改善患者的不良情绪，提高患者进行康复训练的主动性，有助于促进患者肢体运动功能的恢复。

目前有关抗抑郁焦虑药改善肢体运动功能障碍的机制，尚未达成共识。中国学者大多从心理因素以及神经易化角度进行分析，认为抗抑郁药如氟西汀可能通过改善患者的不良情绪和躯体不适，增强其对康复治疗的信心，促使其积极主动地参与康复治疗，从而间接地促进神经功能的恢复[3,18]。

3.2 激活大脑皮质

GONZENBACH 等[22]应用全脑功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）对缺血性脑卒中患者进行研究，结果发现每日使用单剂量氟西汀（20 mg/d）能够激活患肢对侧的初级感觉-运动皮质，提高偏瘫侧肢体的运动输出速度和力度；氟西汀能够通过5-羟色胺能神经系统刺激患侧大脑M1 区皮质内大量存在的锥体细胞，使皮质发生重组，改变M1 区皮质投射定位，从而发挥治疗作用。考虑到抗抑郁焦虑药联合患侧肢体康复治疗能够取得更为显著的疗效，有学者认为在进行康复训练的同时，氟西汀通过刺激和调节大脑功能，进行患侧敏感化/健侧抑制的调节，从而发挥促进肢体运动功能障碍改善的作用[23]。

3.3 对神经递质的影响

目前，有关抑郁焦虑的神经递质受体机制研究主要集中于5-羟色胺和去甲肾上腺素受体。

5-羟色胺受体在位于基底节区的突触间隙中的含量与人体的运动功能密切相关。脑卒中患者，尤其是累及基底节区运动功能的脑卒中患者，一方面较易产生抑郁焦虑情绪，另一方面其肢体运动功能受损后常不易恢复。脑卒中患者早期接受西酞普兰、舍曲林或氟西汀等SSRI 治疗，能够高度选择性地抑制突触间隙中5-羟色胺的再摄取，提高5-羟色胺的水平，从而内源性地提高患者肢体的能动性。

度洛西丁和文拉法辛这类SNRI 具有双通道抑制受体代谢的作用，因此从理论上而言，对于脑卒中患者大脑中运动相关受体水平的影响更为显著，有助于促进脑卒中患者肢体运动功能的恢复[24]。

3.4 中成药的可能机制

3.4.1 舒肝解郁胶囊

现代药理学研究发现，中成药舒肝解郁胶囊所含的贯叶金丝桃提取物能够有效抑制中枢神经系统递质5-羟色胺和多巴胺的再摄取，发挥抗抑郁作用。金丝桃素是世界公认的抗抑郁药，能够抑制5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素被突触前膜再摄取，增加单胺递质的浓度，具有多系统、多靶点作用的特点，与SSRI 对于脑卒中患者神经功能缺损改善的机制相似。此外，中成药抗抑郁作用的机制可能还包括调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能以及提升神经营养因子水平等。

从中医理论来看，舒肝解郁胶囊作为纯中药的复合制剂，其主要成分来源于贯叶金丝桃和刺五加。其中，贯叶金丝桃具有开郁安神、凉血养阴、清热解毒之功，刺五加具有补肾健脾、益气安神之功；2 药协同，能够起到强身健脑、宁心安神、补气扶正的功效。

3.4.2 乌灵胶囊

中成药乌灵胶囊所含的主要成分是乌灵菌粉。《四川中药志》记载乌灵菌具有“补心神、治失眠”等药用价值，还具有补肾健脑、解肝郁及养心神等功效，适用于心肾不交或心脾两虚引起的失眠、多梦、健忘、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、心悸、少气懒言等。

现代药理学研究发现，乌灵胶囊所含乌灵菌粉的有效成分中含有腺苷、多糖、甾醇类、谷氨酸、色氨酸和赖氨酸等多种氨基酸以及多种维生素和微量元素等，能够显著提高抑郁大鼠脑组织内乙酰化组蛋白的水平，促进细胞内5-羟色胺和酪氨酸羟化酶的表达水平，从而发挥抗抑郁作用。研究还发现，乌灵胶囊不仅能够调节大脑中枢兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性神经递质γ-氨基丁酸的生物活性，还能够增加大脑的能量储备，减少能量消耗，对各种原因所致的受损神经细胞具有保护作用，能够发挥护脑健脑之功。乌灵胶囊还能够通过调节白细胞介素β1 和白细胞介素9 等炎症指标，增强谷氨酸脱羧酶的活性，增加大脑的能量储备，对受损神经细胞具有保护作用，有助于神经细胞的康复，尤其对于脑卒中老年患者神经功能的改善具有积极作用。乌灵胶囊还具有中枢镇静作用，并可能通过改善大脑的能量代谢，促进神经细胞的康复。

4 小 结

脑卒中后遗留的运动功能障碍，在某种意义上，或许可以被归类为非典型性抑郁焦虑行为。一般情况下，通常会在脑卒中患者神志清醒后，对其开展运动性康复治疗。丹麦的一项研究证实，95%的脑卒中患者的肢体功能恢复取得最显著疗效的时间是在脑卒中发生后11 周内。因此，早期进行抗抑郁焦虑药治疗，有利于争取运动功能恢复的时间窗。

然而，目前有关抗抑郁焦虑药治疗非抑郁焦虑的脑卒中患者运动功能障碍的研究较少。此外，对于抗抑郁焦虑药治疗的启动时间窗、疗程与长期维持治疗、疗效与初始神经功能缺损严重度之间的相关性，以及肢体功能改善作用的差异等问题，仍有待相关研究。

总之，早期抗抑郁焦虑药治疗在促进脑卒中后肢体运动功能恢复方面，显示出潜在的有效性，值得进一步研究。