宫颈癌筛查和初筛后分流方式及转诊时机

陈亚梅，李 凌

(1.南昌大学研究生院医学部2017级； 2.江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌 330006)

宫颈癌是威胁女性健康的第四大常见恶性肿瘤，据统计宫颈癌每年的新发病例是98.9/10万，宫颈癌的病死率大约是30.5/10万[1]。高危型高危人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的感染与宫颈癌的发生发展密切相关，在宫颈高级别上皮内瘤变及以上病变(high-grade squamous intraepithelial lesions,HSIL+)中，感染HPV16/18型的女性所占的比例最高，随着病毒载量的升高，病变发生的风险和相对危险度也随之升高[2]，感染HPV病毒出现癌前病变后直到出现宫颈癌的周期大概是10～20年，这使宫颈癌及癌前病变的早发现、早治疗成为了可能[3]。

在现有的宫颈癌筛查系统中，常见的筛查方法有细胞学检测、HPV检测、碘染色和醋酸染色(visual inspection with acetic acid and Lugol’s iodine,VIA/VILI)检测等。现阶段在宫颈癌的筛查中常用的细胞学检测方法是液基薄层细胞学(thinprep cytology test,TCT)，TCT检测技术较传统细胞学可提高细胞检测样品质量。HPV检测包括HPV分型和HPV DNA定量等检测技术，其中HPV 16/18型检测具有较高的敏感性和阴性预测值[4]。HPV和细胞学联合筛查可增加筛查的灵敏度和特异度，降低宫颈浸润癌的发生率和病死率[5]。作为一种以患者为中心的检测方法，HPV自取样标本对HSIL+的检出与专业人员取样的检测结果没有显著差异[6]。VIA/VILI在健康经济评价结果方面表现最好，在宫颈癌发病率高的贫困地区，使用VIA/VILI进行宫颈癌筛查可增加宫颈癌筛查的参与率[7]。随着筛查体系的不断改进以及HPV疫苗的接种，发达国家的宫颈癌发病率已呈明显的下降趋势[8]，而我国宫颈癌的发病率依然呈现出一个增长的趋势，据统计，在中国只有1/5的女性曾接受过宫颈癌筛查[1]，同时有研究[9]发现，农村的标准化发病率远远大于城市，且大多数宫颈癌在发现时已发展至浸润癌，增加了患者的病死率。本研究通过文献检索分析国内外的相关研究，并结合我国农村地区医疗资源匮乏、经济水平落后的现状，探讨适合我国不同卫生资源地区且具有成本效益的筛查以及初筛后分流方案。

1 宫颈癌筛查方法

1.1 单一筛查方式

1.1.1 细胞学检测

细胞学筛查宫颈是降低宫颈癌发生率较成功的方法，目前仍是大部分国家早期宫颈癌检测的重要手段，传统细胞学(conventional pap smear，CPS)及液基细胞学(liquid based cervical cytology，LBC)是两种常见的细胞学检测方法，传统细胞学检查在1943年推出，其主要问题是刮片、涂片和染色不均匀，液基细胞学检测方法较传统细胞学检测进行了改进，提高了细胞学检测的检出率，虽然仍有学者认为两种方法在检测上皮细胞异常方面无差异[6]，但大部分研究结果提示液基细胞学优于传统细胞学，且在检测宫颈癌治疗后复发方面，传统巴氏涂片检测复发的诊断准确率低于液基细胞学，差异有统计学意义(P<0.001),且其灵敏度、特异性和准确度均明显高于常规方法，可见，LBC较CPS是一种更好的宫颈癌术后细胞学随访方法[10-11]。另据研究[3]报道，90%的HPV感染属于一过性感染，好比上呼吸道的一次感冒，感染会在一年内自然消除，HPV阳性如果细胞学正常无需立刻转诊阴道镜，建议定期复查HPV，细胞学的检测可减少HPV感染的不必要转诊，减少医疗资源的浪费。TCT筛查与病理组织符合率较高，该技术简单易行，且随着病理分级的增加阳性检出率增高，可在宫颈癌的筛查中广泛应用[5]。

1.1.2 HPV检测

HPV检测是现阶段国内外宫颈癌筛查的常用筛查方法，其对HSIL+的检出率较LBC、PAP、VIA/VILI、细胞学检测方法高，且灵敏度高、假阴性率低，可作为农村宫颈癌筛查项目的初筛手段[12]。HPV检测与细胞学检测对HSIL+的检出率相近，建议对HPV阳性、细胞学阴性的女性再次进行HPV检测或进一步转诊作为随访手段[13]。现有的HPV检测主要包括以下几种：

1)HPV DNA检测。该检测包括HPV DNA定量检测和HPV分型检测。现有的HPV分型检测技术主要包括Cobas HPV检测、HR-HPV检测、HC-2检测、careHPV检测等。国内郑子雯等[14]发现，以HPV16/18型基因分型作为初筛与联合筛查方式在检测HSIL+方面有相似的特异性(96.8%)和PPV(23.9%)，HPV DNA检测灵敏度、特异度较好，筛查费用与时间成本较低，是目前我国农村地区宫颈癌初筛后较适宜的分流方案。WU等[15]在检出一例高级别病变中，HPV16/18分型检测的阴道镜转诊次数和细胞学检查更少。HPV16/18和HPV载量分流方案灵敏度、特异度较好，筛查费用与时间成本较低，是目前我国农村地区HPV初筛后较适宜的分流方案[14]。预测HSIL+病变随后的病理诊断方面，HPV16、18型检测较包含其他高危亚型的HPV检测具有更高的特异性[5]。

2)HPV mRNA检测。hrHPV E6/E7 mRNA与HPV分型检测相比，灵敏度相同、特异度更高、阴道镜转诊率低，CINⅡ+/CINⅢ+检出率无差别，可用于宫颈癌的机会性筛查。刘晓燕等[16]在一项研究中发现，HPVE6/E7 mRNA对宫颈病变检出的阳性率随宫颈病变的加重而呈上升趋势，HPVE6/E7 mRNA检测可用于HPV阳性患者的分流，避免对HPV DNA检测一过性感染患者的过度治疗，HPVE6/E7 mRNA联合TCT检测用于宫颈癌的筛查，有助于预测疾病进展的程度。

3)HPV自取样检测。自取样HPV检测方法是一种以患者为中心的策略，有助于增加筛查意愿低下人群的宫颈癌筛查参与率。CHEN等[17]通过使用不同的检测方法对自取样标本与临床医生采样标本进行检测，发现HSIL+的检出没有显著差异(P=0.195)，证明自取样检测在原发性宫颈癌筛查中的适用性。REISNER等[18]认为，自取样检测hrHPV DNA在TM(自我性别定义混淆，生理上定义为女性，自我定义为男性的女性)这一特殊人群中的检测结果与正常女性一致。经阴道自取样检测宫颈癌的方法因其可行性、可接受性和成本价值的优势，使它成为hrHPV检测的良好替代方案[6]。

4)VIAVILI检测方法。VIA/VILI是在碘染色和醋酸染色的基础上，通过目视检查技术发现宫颈病变，VIA/VILI可发现超过一半的HSIL+病例和所有宫颈癌病例，通过VIA/VILI筛查随访1年，HSIL+病灶检出率明显提高[19]。但是，XIE等[7]认为，VIA/VILI检测的结果与操作者的技能呈正相关，应当对当地卫生保健提供者进行培训，以提高VIA和VILI检测宫颈癌及癌前病变的可信度。VIA/VILI在健康经济评价结果方面表现最好，检出一例阳性病例成本为8 467.9元人民币，比TCT低2 450.3元，比HPV检测低5 755.9元，在宫颈癌发病率高的贫困地区，推荐使用VIA/VILI进行宫颈癌筛查，可增加宫颈癌筛查的参与率，其在医疗资源匮乏的环境中检测的经济评价结果最好。

1.2 联合筛查

细胞学与高危型HPV联合检测较两种方法单独应用时对HSIL+筛查的灵敏度、阳性预测值及阴性预测值均为最高，假阴性率最低。赵超等[20]建议，在门诊机会性筛查宫颈病变时，联合应用细胞学与高危型HPV检测以提高检出率，做好宫颈癌的二级预防。联合筛查相比单独应用HPV或细胞学检测可降低宫颈浸润癌的远期发病率和病死率，提高宫颈病变患者后期的生活质量，且大部分接受宫颈癌联合筛查且检测结果阴性的女性(80%)在未来5年内不需要再接受宫颈癌的筛查，从长远利益考虑，联合筛查比单独HPV筛查更有助于节约医疗及经济方面的资源[21]。采用TCT与HPV联合筛查宫颈癌，可提高其诊断的准确性，ASCCP指南认为，对HPV阴性ASCUS的女性无需立即转诊阴道镜检查，建议在1～2年内进行细胞学或HPV的复查，并根据HPV感染的状况预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔，可降低阴道镜转诊率，节约医疗资源[22]。ONCINS TOREES等[23]在一项研究中发现，联合检测可发现小的浸润性癌前病变，包括局限于单个象限的宫颈癌和微侵袭性癌症，在228例HSIL+患者中220例患者接受了宫颈锥切手术，术后仅有14例患者存在持续性的HPV感染，这一结果证明，在使用联合筛查方法进行宫颈癌及癌前病变的筛查后绝大多数患者达到了治愈效果，这也正是筛查的目的。张云清等[4]在5583例筛查样本发现TCT与HPV联合筛查共同阳性患者，与组织病理学符合率为98.14%，明显高于单一TCT阳性或高危HPV阳性的符合率，较单一检测方式显著提高了宫颈癌病变的阳性检出率，对宫颈癌防治起到积极有效的作用，HPV初筛TCT分流的方案对于宫颈癌筛查最具有价值，可作为宫颈癌筛查的首选。

2 初筛后分流方式及转诊时机

宫颈癌初筛后应对异常检测结果如HPV阳性、细胞学异常进行分流及转诊。

2.1 针对细胞学初筛阳性的分流

美国阴道镜和病理学会(ASCCP)针对意义不明的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)这类最常见的异常细胞学结果制订了相关的筛查分流策略，即重复细胞学检查、HPV检测或对高风险人群立即转诊阴道镜[24]。HPV DNA检测是细胞学ASCUS的有效分流方法，HPV分流阴性患者在6个月后随诊细胞学，HPV分流阳性患者阴道镜下活检是处理ASCUS的最佳方法[25]。

2.2 针对HPV初筛阳性后的分流

对于HPV初筛阳性女性的分离，郑子雯等[14]在7个农村现场进行了以人群为基础的HPV初筛宫颈癌，结果显示在农村地区HPV初筛后采用HPV16/18和HPV载量分流的方式，因其灵敏度、特异度较好，仅需一次召回，获得病理诊断时间短等优势，是目前农村地区较适宜的分流方案。HPV对HSIL+检测特异性低，常常导致不必要的阴道镜转诊。p16/Ki-67双免疫细胞化学染色是一种有效鉴别宫颈鳞状细胞异常标志物的检测方法。其检测HSIL+在组织学上的敏感性和特异性高于HPV检测，用于高危人群筛查可降低筛查的假阳性率和假阴性率，并可识别存在的感染及其相关的高级别病变[5]。另外，p16免疫组织化学不受免疫抑制、ART或年龄的影响，可作为艾滋病病毒感染妇女宫颈癌的辅助检测，增强HPV和VIA对HSIL+特异性和阳性预测值[26]。

2.3 阴道镜的转诊时机

对于高风险人群建议进行阴道镜转诊，如：HPV阳性，细胞学≥ASCUS-US;细胞学≥ASCUS-H(atypical squamous cells cannot rule out high grade)；HPV阳性肉眼观察宫颈可疑病变者；HPV16/18初筛阳性12个月复查HPV持续阳性者，并根据之前的风险评估和阴道镜印象进行阴道镜的活检，充分阴道镜检查及镜下活检与子宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)术后组织病理诊断相符率高达90%，对宫颈管内可能存在异常且阴道镜结果不满意的女性执行宫颈管搔刮术(endocervical curettage,ECC)[13]。

3 不同医疗资源地区的筛查方式

宫颈癌是严重威胁女性健康的一大癌症，且发展中国家的发病率是发达国家的5倍之多，发展中国家宫颈癌的筛查成为了全球宫颈癌筛查工作的重心[9]。在医疗资源充足地区，采取宫颈癌联合筛查可明显降低宫颈癌的发病率和病死率，从长远利益考虑节约了医疗及经济方面的资源，可作为发达国家宫颈癌筛查的首选[21]。在医疗资源短缺的农村地区，可根据当地的经济及医疗水平采取不同的筛查方法，细胞学检测在发展中国家实施效率并不高，HPV和VIA/VILI检测科作为一种替代的筛查方式且适用于发展中国家，HPV16/18型检测具有较高的敏感性和阴性预测值，在初筛方式中具有最佳的成本效益，是中国女性宫颈癌筛查的可行策略[4]，但是具体采用HPV检测或是VIA/VILI检测取决于当地的经济水平是否能够支付HPV筛查的花费[9]。经阴道自取样的检测方式较临床医生取样的方式灵敏度略低，特异度仍高，与VIA检测方法一样都可增加筛查的参与人群，可作为一种替代筛查方法适用于医疗资源缺乏地区及特殊人群，有助于发现隐藏在筛查意愿低下妇女中的癌前病变[6]。此外，一种新的实时显像的肿瘤筛查方法FRD(folate receptor-medicated staining,solution,detection)上皮组织染色技术，其对宫颈病变的筛查结果与TCT筛查无明显差异，且具有快速、简便、成本低等效益优势，尤其适用于欠发达及病理医生稀缺地区的宫颈癌筛查，可在我国部分地区试行[27]。

4 结语

在医疗资源充足的城市地区，可采用TCT-HPV联合筛查以增加宫颈癌的检出率，并对HPV阳性细胞学≥ASCUS-US;细胞学≥ASCUS-H;HPV阳性肉眼观察宫颈可疑病变者；HPV16/18初筛阳性12个月复查HPV持续阳性者进行阴道镜转诊，必要时行宫颈管搔刮术。在医疗资源充足经济欠发达地区的城乡结合部，可采用HPV或TCT单独检测，对检查结果异常者进一步转诊；在医疗资源条件有限经济欠发达的农村地区，可采用经阴道自取样HPV检测、VIA/VILI、FRD等检测方法，以增加妇女宫颈癌筛查的参与率，提高宫颈癌的检出率。