热性惊厥发病机制的研究进展

章静静，钟建民

(江西省儿童医院神经内科，南昌 330006)

热性惊厥(febrile seizure，FS)是婴幼儿常见的急症疾病之一，也是婴幼儿惊厥最常见的原因。FS发生机制未被完全阐明，目前认为主要是由发热、发育脑、遗传易感性三方面因素相互作用所致。本文对发热、炎症反应、遗传因素、离子通道、其他等方面的最新进展进行综述，以期为FS的防治提供新的研究方向和治疗靶点。

1 概述

根据2011年美国儿科学会(APP)标准[1]，热性惊厥(febrile seizure，FS)的定义是发生于6个月至5岁婴儿或儿童中，在发热时(肛温≥38.5 ℃，腋温≥38 ℃)出现的惊厥发作，排除中枢神经系统感染和其他原因所致的惊厥，既往也无热惊厥病史。FS的发病率为2%～5%，多发生于发热后24～48 h 内。FS分为单纯性FS和复杂性FS。单纯性FS占70%～80%[2]，预后良好，但反复、长时间的发作却可能导致不同程度的神经损伤。目前，已经证实FS与海马损伤以及颞叶癫痫密切相关，也是某些特殊癫痫综合征，特别是热敏性癫痫如Dravet综合征的早期表现，FS患儿最终有2%～7%的病例可转变为癫痫[3]。

2 发病机制

2.1 发热及感染

FS是指发热引起的惊厥，其中发热包含发热程度(温度高低)和是否感染发热。FS发病机制的研究，主要依赖于动物试验和临床数据分析。目前FS的动物模型主要分为两大类，一类是采用热水浴或加热室等物理的方法使大鼠体温升高来诱导惊厥；另一类是使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)或红藻氨酸(kainic acid,KA)模拟感染引起发热来诱导惊厥的模型。而这两类动物模型分别证实了温度及感染对发生FS的影响。FS的发生与呼吸性碱中毒有关，其可能的机制是随着体温的升高引起机体的过度通气，导致CO2浓度降低而出现呼吸性碱中毒，呼吸性碱中毒又通过对钙离子的调节等增加未成熟大脑皮质神经元的兴奋性，从而诱发惊厥[4-5]。另外，BARRETT等[6]认为，迷走神经上瞬时受体电位香草酸亚型1(the heat-sensitive transient receptor potential vanilloid-1，TRPV1)的激活与FS产生的呼吸性碱中毒有关，TRPV1的激活可能增加未成熟啮齿动物对FS的易感性。

另外，大量文献[2，7-8]指出，感染是FS发病的主要诱因，大多数感染是以病毒感染为主，有些特异性感染所致的发热，如人类疱疹病毒-6感染，可增加FS复发的风险。TANUMA等[9]通过对脑脊液氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷酸(8-hydroxy-2-deoxyguanosine,8-OHdG)和乙酰-赖氨酸加合物(hexanoyl-lysine adduct,HEL)的研究发现，复杂性FS患者8-OHdG明显高于对照组，应用氧自由基清除剂依达拉奉(edaravone)治疗好转后8-OHdG也明显降低，提示感染后线粒体氧化应激可能参与FS的发病。宋彩丽[10]选取2015年1月至2017年1月接受治疗的128例感染所致小儿FS，发现FS的常见病因有上呼吸道感染(66.4%)、病毒性肠炎(10.94%)、支气管炎(9.38%)、肺炎(7.81%)、疱疹性咽峡炎(5.47%)等。

2.2 炎症反应

作为发热的内源性致热源的炎症因子日益受到学者的重视。IL-1、IL-6等炎症因子与FS密切相关[11]。当机体感染时，外周血中的LPS可诱导促炎因子及抗炎因子的分泌，这些因子能激活环氧-2(cyclo-oxygen-ase,COX-2)，增加前列腺素E2的产生，诱导发热。这些炎症性因子同时也可在中枢神经系统产生，调节星形胶质细胞、小胶质细胞和大脑神经元的兴奋性，影响突触传递，促使惊厥的发生[12]。

1990年，HELMINEN等[13]首次报道FS患儿外周血IL-1β水平升高；随后通过给14 d幼鼠注射低剂量的KA和LPS建立的小鼠FS模型研究也进一步证实大脑温度的升高可促使周围和中枢单核细胞合成IL-1β，使其水平升高，并发现敲除IL-1受体1型(IL-1R1)的小鼠更加耐受FS的发生[14]。KIM等[15]研究显示,促炎因子IFN-γ、IL-6、IL-8和抗炎因子IL-10、IL-1Ra的血清水平在FS患儿中明显增高；另外，与单纯发热组患儿对照，FS患儿血清IL-1Ra的水平更高，提示作为抗炎因子的IL-10、IL-1Ra可能在缩短惊厥发作持续时间或预防FS发作中发挥潜在作用，因此，这些因子可能成为日后预防FS的治疗靶点。KWON等[16]通过Meta分析,显示在4种不同炎症因子(IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α)中，中枢IL-1β和血清IL-6水平与FS显著相关。目前对于IL-4与热性惊厥相关性的研究较少。HA等[17]研究显示,血清TNF-α血清水平较对照组显著升高，血清IL-4水平有所升高，可能与反复惊厥发作和血乳酸水平相关，支持假设TNF-α参与了FS的发病机制，IL-4被认为参与FS的发病机制。

2.3 遗传

FS具有明显的家族遗传倾向，且存在多种遗传模式，以常染色体显性伴不完全外显(大家系)占绝大多数、部分为多基因遗传(小家系)。有一半的患儿有一级或二级亲属FS史，兄弟姐妹发生FS的概率为9%～22%，同卵双胞胎较异卵双胞胎更易同时发生FS[3]。部分FS患者无相关家族病史，属于散发病例，还可能与环境因素有关。FS相关基因变异是FS发作的基本条件，但需要通过环境因素相互作用才会发病[8]。SAGHAZADEH等[18]经Meta分析发现,11个染色体位点(FEB1-11)与FS相关，而且以人群为基础的联合研究中，在41个被调查的基因中14个与FS有关，促炎症细胞因子IL-1β研究是最多的，而且是FS的易感基因。另外，在调查的36个基因中由16个可能与癫痫和FS共同相关，其中SCN1A、IL-1β、CHRNA4和GABRG2是最常见的基因，随着分子遗传学的研究进展，越来越多的FS相关基因位点被发现[19]。抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)的变化是惊厥发生的原因之一，突变的GABAA受体已被证明具有温度依赖性转运特点，提示具有GABAA受体基因突变的患者更易于产生FS[20]。WANG等[21]发现，基因H3K27(免疫相关)，编码二肽基肽酶-4(Dipeptidylpeptidase-4,DDP-4)，可通过甲基化水平来降低其表达从而达到增加DDP-4和IL-6的基因表达水平而对FS的发病产生影响。SUN等[22]的动物实验证实，DDP-4基因可能为FS相关基因，并发现西他列汀(Sitagliptin，一种DDP-4的特殊酶抑制剂)可显著降低IL-1β、TNF-α和IL-6的水平并减轻惊厥发作的严重程度。因此,DDP-4抑制剂可能是FS的一个可行的靶向治疗选择。FS与多种基因相关，而且与某些基因的多态性也密不可分，如IL-1、IL-4、IL-6基因等[12]。

2.4 离子通道

正常的离子通道功能是中枢神经系统兴奋性调节的基础，许多离子通道功能异常与FS相关。

2.4.1 电压门控性钠离子通道

VGSCs(voltage-gated sodium channels)是一类跨膜蛋白，能控制细胞的兴奋性，主要影响动作电位的去极化。由1个ɑ亚基和1个或多个β亚基组成，α亚基有9种不同的异构体，由不同基因编码(Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/CN11A)。β亚基有4种不同的异构体，分别由不同的基因编码(β1/SCN1B、β2/SCN2B、β3/SCN3B、β4/SCN4B)，其中Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6位于中枢神经系统，其中SCN3A仅在胎儿神经组织中表达[23-25]。2017年，我国郭嘉诚等[26]发现,SCN1A基因突变与家族性FS的发病有关，电压门控钠离子通道ɑ亚基电压感受器(S4)及离子通道孔道(S5-S6)外区突变可能是引起表型相对较轻的单纯性FS的重要原因。THOMAS等[27]研究显示，发热可以使位于小鼠海马和皮层神经元轴突起始段的Nav1.2门控速率和负激活增加，神经元的兴奋性增高，导致FS的发生。另外SCN3A基因与SCN1A及SCN2A的位置相近，亚细胞定位于神经元的胞体和树突，但是目前SCN3A突变是否与热性惊厥相关仍有争议[28-29]。

2.4.2 电压门控性钾通道(Kv)

Kv的跨膜区由S1—S6跨膜肽段组成，每个跨膜肽段代表1个α亚单位，之间是通过非共价键连接成通道。KCNQ属于Kv家族，家族中有5个成员(KCNQ1-5)，其中KCNQ2-5在中枢神经系统高表达[24-25]。KCNQ2和KCNQ3的基因分别编码Kv7.2和Kv7.3,有研究显示其突变可引起M电流的改变，M电流可调节中枢神经系统的电兴奋性，可引起家族性的新生儿惊厥，同时研究进一步探寻KCNQ2的多态性是否能成为预示FS易感性的标志，结果却是否定的[30]。由于Kv与中枢神经系统电活动之间存在密切联系，对Kv的研究将有助进一步深入认识FS和离子通道病之间的关系。

2.4.3 钙离子通道

RADZICKI等[31]通过动物模型发现，L型Ca2+通道Cav1.2与热敏相关，且使用其抑制剂尼莫地平可以降低大鼠FS发作的频率和持续时间，从而提出FS干预的新方向。

2.5 其他

有研究[32]显示,有些疫苗如麻腮风、百白破、13价肺炎链球菌联合疫苗等可能会增加FS的风险，其原因可能是接种后引起发热，而导致惊厥，而非直接对大脑有所影响。FS原则上无预防接种禁忌，疫苗接种可明显降低相关传染病的发生率及病死率，但是患有遗传性癫痫综合征的儿童容易癫痫发作，这些儿童应避免接种某些疫苗[29]。还有研究[33-34]认为，微量元素(铁、锌、镁)缺乏及胚胎期和围生期异常与FS的发生相关。

3 展望

近年来关于FS发病机制的相关研究，有了新的认识，为进一步揭示FS的发生提供了新的思路和线索。但因为FS的发病因素复杂，有些因素尚缺乏直接证据，有待今后更加深入的研究。