儿童格林巴利综合征的研究现状

孙小兰(综述)，(审校)

(江西省儿童医院神经内科，南昌 330006)

格林巴利综合征(GBS)是一种常见的急性自身免疫性多发性周围神经疾病，表现为急性感染后，对称性、弛缓性肢体瘫痪，感觉减退相对较轻，腱反射减弱或消失，脑脊液蛋白-细胞分离。多数患儿病前l～3周有呼吸道、胃肠道等感染症状或疫苗接种史，症状多在2周左右达到高峰，是一种单时相自限性疾病。临床电生理分型分为经典型和变异型。经典型的治疗方法包括静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换(PE)。GBS可发生于任何年龄、任何季节。自从脊髓灰质炎被消灭以来，GBS已成为引起儿童弛缓性瘫痪的最常见的原因，同时也是神经系统危重急症之一。多年来，该病一直是小儿神经科医生和神经电生理、神经免疫等专业学者的研究热点。笔者就儿童GBS的研究现状作一综述。

1 流行病学

目前，流行病学调查显示,全球GBS的年发病率为0.6/10万人～1.9/10万人[1],儿童发病率为0.34/10万人～1.34/10万人[2]。绝大多数格GBS表现为单向性，仅1%～6%的病例为复发性格林巴利综合征(RGBS),但RGBS罕见于儿童病例[3]。发展中国家发病率高于发达国家，GBS可见于任何年龄，男女比例约1.5:1，发病季节无明显差异，且发病率随年龄的增长而升高[4],年龄每增加10岁，发病率上升20%。GBS亚型分布具有一定的地域性，如北美和欧洲以急性炎症性脱髓鞘性多发神经病(AIDP)型为主，亚洲国家则以急性运动轴索性神经病(AMAN)型居多。我国的GBS发病率为0.66/10万人[5]，以儿童和青壮年为主。春夏和夏秋之交相对高发，AMAN所占比例稍高[6]。积极治疗后，成人的GBS高达20%～38%的致残率及5%的死亡率[7]，而儿童GBS的致残率为5%，死亡率为1%～2%[8]。

2 病因及发病机制

2.1 病因

GBS的确切病因目前还不完全清楚，约60%～75%的GBS患儿病前6周内有前驱感染史[9-10]。流行病学调查发现，多种病原可引起本病，其中空肠弯曲菌(CJ)被认为是GBS最常见的前驱感染病原体[11]，但并不是所有CJ都会导致GBS，只有存在与人体周围神经上的神经节苷脂化学结构相似的脂寡糖成分的亚型才会致病。Thr51基因变异亚型的CJ与GBS的发生密切相关，而Miller Fisher综合征(MFS)则与Asn51基因变异亚型有关[12]。有研究[6，12-13]证实，GBS的发病与GBS前驱感染相关的病原体包括巨细胞病毒、非洲淋巴细胞瘤病毒、肺炎支原体、乙型肝炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、风疹病毒、幽门螺杆菌、流感嗜血杆菌、戊型肝炎病毒、军团菌、布氏杆菌、肺吸虫、寨卡病毒、登革病毒等有关。除感染因素外，也有文献[10，14]报道GBS的发病与外伤、器官移植、人类白细胞抗原、疫苗接种、肿瘤、遗传、手术等因素有关。曾经有文献[10，12，15]报道过的疫苗包括甲型流感(H1N1)疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、脑膜炎球菌疫苗、白喉破伤风疫苗、黄热病毒疫苗及四价人乳头瘤病毒疫苗等,但GBS与疫苗接种间的关系至今尚未明了。相反，最近的流行病学调查显示免疫接种引发GBS的风险极低[16]，故部分欧洲国家学者[17]认为，对于有GBS病史的患儿，只要其诊断GBS 3个月以上或并不是在接种疫苗后短时间内患GBS，接种疫苗是安全的。

2.2 发病机制

自20世纪90年代以来，免疫学机制(分子模拟机制)一直是研究的热点，目前被认为是导致GBS发病的最主要机制[18]，此学说认为病原体某些组分与周围神经某些成分的结构相似。人体在感染病原体后，病原体会刺激人体免疫系统产生相应的抗体发生免疫应答。机体免疫系统发生错误识别,自身免疫性细胞和自身抗体对正常的周围神经组分进行免疫攻击,致周围神经脱髓鞘。细胞免疫与体液免疫均参与该免疫应答过程，不同类型的GBS可识别不同部位的神经组织靶位,表现为不同的神经功能缺失，从而导致GBS的不同亚型。单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)、双唾液酸四己糖神经节苷脂1a(GD1a)、三唾液酸四己糖神经节苷脂1a(GT1a)和四唾液酸四己糖神经节苷脂1b(GQ1b)是4种神经节苷脂，它们在唾液酸数量和位置方面有所不同，其中抗GM1和抗GD1a抗体与AMAN有关，抗GT1a、抗GQ1b抗体与MFS、Bickerstaff脑干脑炎(BBE)有关。有研究[19]表明，巨噬细胞和T淋巴细胞所分泌的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-2、IL-17、IL-23和IL-27等参与了GBS的发病过程。

3 病理分型及临床特点

GBS最早由LANDRY于1859年描述，于1916年由GUILLAIN等正式提出。随着研究的深入，陆续发现一系列类似GBS局部症状的疾病，该类疾病临床症状多有重叠，多伴有CJ前驱感染或伴血清抗神经节苷脂抗体检测阳性：因此，有研究[20]将其归纳为GBS变异型，将以往提出的GBS称为GBS经典型，二者构成一个病因和病理生理相关联的疾病谱系，即GBS谱系疾病。GBS经典型包括AIDP和AMAN，GBS变异型包括急性运动感觉轴索性神经病(AMSAN)、急性泛自主神经病和急性感觉神经病(ASN)、颈-咽-臂型、MFS、Bickerstaff脑干脑炎(BBE)、多颅神经炎(PCN)和双侧面部瘫痪型(BFP)[2，21-22]。GBS经典型主要临床特点为以双下肢或上肢对称性迟缓性肌无力为主，病程发展呈单相性，病情多在2周内达到高峰。AIDP与AMAN临床表现无差异，主要区别是病理特点，AIDP的主要病理特点表现为周围神经根、神经干急性水肿，多灶性、节段性髓鞘脱失，血管周神经束内淋巴细胞和巨噬细胞浸润，严重者除节段性脱髓鞘外，还伴有轴索变性，而AMAN则以轴索变性坏死为突出表现，髓鞘病变相对较轻。MFS主要表现为眼外肌麻痹、共济失调、反射消失或者降低，不伴肢体无力及嗜睡。BBE主要表现为眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍、锥体束征、巴氏征阳性、长期感觉障碍。急性泛自主神经病主要表现为交感神经和副交感神经节前及节后自主神经功能障碍，可有窦性心动过速，偶有心动过缓、心律不齐、体位性低血压，甚至神经性肺水肿、出汗等。ASN主要表现为感觉神经受累，感觉性共济失调，广泛对称性肢体麻木疼痛。AMSAN运动障碍类似AMAN型，伴有感觉障碍。颈-咽-臂型主要表现为急性口咽肌、颈部、肩部肌肉无力，3%可表现为眼睑下垂、面咽颈肌无力，并可发展至上肢，下肢不受累，腱反射正常，罕见副交感运动型也可影响下肢，表现为类似急性脊髓病变样反射消失或背痛[23]。PCN以眼肌和咽喉肌无力为主要表现，无肢体无力或共济失调。BFP主要表现为快速进展性双侧面部无力，无共济失调及肢体无力。无脱髓鞘和轴索病变型，抗神经节苷脂IgG抗体检测一般阴性[22]。

4 诊断标准

由ASBURY等[24]在1990年最早提出了GBS的诊断标准。1990年，美国国立卫生研究院(NIH)对GBS的诊断进行了修订和完善；2010年，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组等[25]发布了《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》；2014年，WAKERLEY等[23]在Nature Review of Neurology杂志上发表了新的分类及诊断标准，新标准仍沿用临床核心特征和支持特征的表述，新标准提出GBS疾病谱所有疾病核心特征为肢体和脑神经支配肌肉的对称性无力以及单时相病程(4周内达到高峰期)，支持特征为病前感染症状、无力或之前有远端感觉异常、脑脊液蛋白细胞分离；典型GBS核心特征为四肢无力和腱反射丧失/减低，咽颈臂型核心特征为口咽、颈部和上肢无力以及上肢腱反射丧失/减低，不伴下肢无力；截瘫型GBS核心特征为下肢无力和下肢腱反射丧失/减低，不伴上肢无力，双侧面神经麻痹伴远端感觉异常型核心特征为面神经麻痹和肢体腱反射丧失/减低，不伴眼外肌麻痹、共济失调和肢体无力。上述分型的支持特征均为周围神经病的电生理证据，其中咽颈臂型支持特征还包括检测到抗GT1a或抗GQ1b的IgG类抗体；MFS核心特征为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射丧失/减低，不伴肢体无力和嗜睡；BBE核心特征为嗜睡、眼外肌麻痹和共济失调不伴肢体无力，两者的支持特征均为支持特征为检测到抗GQ1b的IgG类抗体。

5 治疗

目前，我国对确诊GBS病例的治疗方法已较为统一[25]，主要包括免疫治疗和支持治疗。免疫治疗，主要是清除自身免疫性抗体和补体，抑制局部免疫损伤并促进疾病的恢复；支持治疗主要是针对临床症状给予呼吸支持、营养支持、疼痛治疗、康复治疗以及抗感染、预防血栓等。

5.1 免疫治疗

PE于1978年由BRETTLE等[26]最早用于治疗GBS病例，其作用机制是非特异性地清除患儿血液循环中致病性的抗体、淋巴因子、炎症介质，促进免疫球蛋白的平衡，恢复淋巴细胞和吞噬细胞功能，减轻免疫反应对自身的损害作用。PE最佳使用时间是在发病4周内开始，尤其在1周内开始使用效果更佳，但少数患儿发病30 d后开始PE治疗仍可获益[27]。用量及最佳次数目前尚无定论，应用最多的是2周内给予5次PE治疗[1]，用量为50 mL·kg-1，总量达到250 mL·kg-1，每日或隔天1次。2010年，《中国吉兰-巴雷综合征诊治指南》[25]中提出：每次血浆交换量为30～50 mL·kg-1·d-1，在1～2周内进行3～5次。PE的禁忌证主要包括感染、心律失常、心功能不全、血液系统疾病、血压不稳定及严重的电解质紊乱、严重肝肾功能衰竭等；并发症为中心导管导致气胸、静脉穿刺导致的出血、败血症、寒战及瘙痒等过敏反应及头昏、头痛、低血压、心律失常等心血管系统反应，低血钙等电解质紊乱和凝血异常等。故PE时，需监测血压、脉搏、出入液体量以及凝血参数。近年来，有学者[28]用白蛋白替代血浆用于PE的研究，但确切疗效有待于临床随机对照研究进一步证实。成人GBS选择PE治疗较多，而对儿童GBS采用PE治疗不易操作实施，临床应用经验不多，部分可出现低体温、低血压、恶心呕吐、感染、出血及钙离子丢失所致口周麻木等不良反应，临床应用较少，对儿童GBS采用PE治疗需要更多的临床实践。近年来，免疫吸附疗法(IA)逐渐应用于血液透析疗法中，该技术主要是通过体外循环，通过抗原-抗体免疫反应，利用吸附材料除去血浆中与免疫有关的致病因子，不同分子段的致病因子选择不同的吸附罐，与PE相比，清除效果更好，也更安全，不需要补充血浆，但费用更昂贵，目前还没有IA应用于GBS的报道。

IVIG最早于1989年用于GBS治疗。由于IVIG疗效确切，较PE安全、简单易行，已逐渐取代PE成为首选治疗，且在儿童GBS应用更广。推荐剂量：0.4 g·kg-1·d-1，连续静脉滴注5 d，在起病2周内应用效果比较明显[29]，其机制主要是抑制巨噬细胞介导的脱髓鞘作用。对于重症GBS患儿，经IVIG治疗后，若病情仍无改善，甚至恶化进展，可以继续行第2疗程治疗，甚至第3疗程的治疗[28]；但是，对于尚可行动的GBS患儿以及神经系统症状体征出现已超过2周的GBS患儿，应用IVIG静脉滴注疗法也存在着一定的争议。症状轻微者或MFS患儿是否适宜接受IVIG还不清楚[5]。IVIG副作用较少且轻微，可有头痛、发热、寒战、恶心、轻度低血压或高血压、肝肾功能异常及轻度关节痛等[30]。通常减慢滴速或暂停输注症状即可消失。约10%的患儿在IVIG治疗后罹患化学性脑膜炎[3]。

糖皮质激素最早于1952年开始用于GBS的治疗，其确切疗效一直未被证实。近年来，国外采用随机对照临床试验，证明糖皮质激素疗效未见优于一般治疗[28]，且可能有较多的并发症，现已不主张应用。2015年，WANG等[31]利用轴索型GBS模型研究发现，糖皮质激素通过抑制巨噬细胞向周围神经中的迁移，影响后者对损伤轴索的清除，从而延迟损伤后的轴索再生，这可能是糖皮质激素治疗GBS无效的原因。

近年来，有研究[32]表明，萘莫司他、依库丽单抗等补体抑制剂在其他免疫性疾病治疗有效，在MFS的动物模型中也已被证明是有效的，但尚未应用于临床治疗GBS，其疗效尚需进一步评估。WANG等[33]研究发现，树突状细胞(DCs)参与了GBS的发病，以DCs为基础的免疫治疗虽然尚处于动物实验阶段，但现有的研究结果提示DCs在GBS的临床治疗中具有广阔的应用前景。ZHANG等[34]研究认为，促红细胞生成素可加快神经再生,但尚未做过临床控制实验。GAO等[35]研究发现，叶酸参与了GBS的发病，补充叶酸有助于GBS患儿的恢复。也有学者[36]应用环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗重症GBS，取得一定的疗效，但易发生骨髓抑制和肝功能损害等副作用，故未能推广应用。

5.2 一般治疗

对合并胃肠道空肠弯曲菌(CJ)感染者,可用大环内酯类抗生素治疗；合并呼吸肌麻痹，如果潮气量<10 mL·kg-1，应及时给予吸氧、插管或气管切开，呼吸机辅助呼吸，加强气道护理，预防肺部感染；合并有吞咽困难和饮水呛咳,需给予鼻饲营养；合并有消化道出血或胃肠麻痹者,则给予静脉营养支持；合并有自主神经功能障碍,如高血压、体位性低血压、心律失常等,重症患者给予连续心电监护，其窦性心动过速常见,严重心脏阻滞及窦性停搏少见，发生时可立即植入临时性心内起搏器。

对合并有明显疼痛的GBS患儿采用卡马西平和加巴喷丁治疗被认为有效，可显著减轻疼痛；对于严重、剧烈疼痛，其他止痛方法效果不佳时可给予阿片类药物如吗啡；合并严重失眠者可用镇静类药物；合并焦虑、抑郁的患儿可选用三环类抗抑郁药物[37]。

GBS的康复治疗，强调多学科的综合治疗的原则[17]。多学科康复是以患儿为中心、以功能为导向、具有时间依赖性的，并转变为生物-心理-社会模式的治疗方式，最终使患儿获得最大的功能活动和参与能力。有研究[38]发现，理疗及运动疗法、作业疗法能有效缓解运动障碍,弹力袜的使用以及生物反馈治疗和直立床的使用可以早期预防自主神经功能障碍，早期心理干预可以帮助伴有焦虑、抑郁的患儿康复。

6 小结与展望

GBS是小儿神经科常见的急危重症疾病，严重威胁患儿的生命健康，及时正确的识别和积极有效的治疗对于患儿的预后至关重要。随着近年来国内外相关研究的不断进展,越来越多的临床特点、生物标志物及肌电图表现被证实是与GBS预后相关；但是，由于各种各样的限制,大部分的预测指标都距离指导临床工作存在距离，还需要进一步的深入研究。GBS的发病机制以及治疗方法的研究都取得了一些进展，PE和丙种球蛋白冲击仍为一线的治疗方法，但仍有5%的致残率，1%～2%的死亡率，如何进一步降低致残率和死亡率，仍是目前小儿神经科医生关注的热点。目前，研究的关键是根据不同的发病机制、GBS的分型和病情的严重程度采取个体化的治疗方案，以期取得更好的转归，减少病死率和致残率，帮助更多的GBS患儿恢复健康。