红景天黄酮类化合物药理作用发展现状及相关专利分析

万光，焦龙



红景天黄酮类化合物药理作用发展现状及相关专利分析

万光，焦龙

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100072）

黄酮类化合物是中药红景天有效成分的重要组成之一。随着研究的不断深入，红景天黄酮类化合物逐渐被证明在某些药理活性方面具有优于红景天苷类和多糖类成分的作用，具备较高的药用及保健价值。总结了红景天黄酮类化合物药理作用的发展现状，并对其相关专利申请情况进行了分析，进而对国内红景天黄酮类化合物的基础研究及专利申请方向进行了展望。

红景天；黄酮类化合物；药理作用；专利分析

1 引言

红景天（Rhodiola rosea L.）是蔷薇目景天科红景天属多年生草本或亚灌木野生植物，因其花、根、茎的浸泡液均为红色而得名，多以干燥根茎入药，也可全草入药。红景天具有健脾益气、清肺止咳、活血化瘀等功效，为中国古代第一部医学典籍《神农本草经》中所列的药中上品[1]。红景天有效成分的主要活性成分为黄酮类化合物、苯烷基苷类化合物、香豆素类化合物、有机酸类化合物、多糖类化合物[2]。早年关于红景天的现代药理学研究多集中在苯烷基苷类化合物（如红景天苷）和多糖类化合物（如红景天多糖）。随着研究的不断深入，红景天黄酮类化合物的药理活性被逐渐发现，在某些作用方面甚至被证明优于红景天苷类、多糖类成分[3-4]，为红景天的科学研究及专利开发提供了一个方向。

2 现有技术概述

目前，红景天属植物中已得到鉴定的黄酮类化合物有近80种，不同种红景天植物中所含黄酮类化合物的种类及含量均存在一定差异。就母核结构而言，红景天黄酮类化合物主要包括草质素、山柰酚、棉黄素、槲皮素、小麦黄素、儿茶素、芹菜素、原花青素二聚物等[5]。其中，普遍含量最多者为黄酮醇（以草质素、山柰酚、槲皮素为主），黄酮和黄烷醇类次之。通常，黄酮类苷元会与半乳糖、鼠李糖、葡萄糖、木糖阿拉伯糖等形成糖苷形式存在。

现有技术记载的红景天黄酮类化合物的药理作用主要包括以下几个方面。

2.1 抗氧化、清除自由基

黄酮类化合物在中药红景天的抗氧化、清除自由基功效中发挥着重要作用。体外研究表明，小丛红景天总黄酮清除DPPH自由基和O2-自由基的活性均为小丛红景天浸膏的4倍左右，且其清除羟自由基和抑制脂质过氧化的活性均强于抗坏血酸，分别约为抗坏血酸的2.7倍和2倍[6]。可见相较于红景天药材总提取物及西药的典型抗氧化剂，红景天总黄酮具有卓越的抗氧化、清除自由基效果。具体而言，草质素苷和红景天素具有很强的抗氧化活性，体外能清除DPPH自由基、NBT超氧离子、羟基自由基、过氧化氢、过氧化物、阴离子等，作用均优于酪醇和红景天苷[4，7]。

同时，红景天黄酮类化合物的抗氧化活性也是其具备其他部分药理活性的机制之一。例如，红景天总黄酮能通过抗氧化途径抑制大鼠心肌成纤维细胞增殖，其机制可能是通过降低细胞内氧化应激水平，进而改善心肌纤维化[8]。另外，红景天黄酮类化合物的抗血栓作用、细胞保护作用等，也均与其较强的抗氧化活性相关，详见以下内容。

2.2 抗缺氧和抗疲劳

我国传统医学主张用红景天根茎熬水、泡酒来治疗咳嗽、抵御寒冷、消除疲劳。现代医学中也有众多关于红景天抗缺氧、抗疲劳功效的研究[9-10]。小丛红景天具有丰富的黄酮类活性成分，不含红景天苷，但具有与红景天一样的功效。小丛红景天总黄酮能明显延长小鼠缺氧存活时间，增强小鼠的应激反应能力，对心脏和大脑起到一定的保护作用。具体而言，小丛红景天总黄酮能明显延长小鼠游泳持续时间，提高有氧能力，加速乳酸代谢，降低心肌耗氧量，改善心力储备，因而有利于提高运动能力和抵抗疲劳[11]。

2.3 调节血脂血糖

草质素苷和红景天素体外可抑制脂肪酶活性，能明显抑制餐后血液中甘油三酯含量的上升。实验表明，小鼠口服草质素苷（150 mg/kg）1 h、红景天素（200 mg/kg）3 h后，甘油三酯含量分别同比下降45.6%、57.6%，说明草质素苷和红景天素可用来治疗高血脂和外源性肥胖[12]。

2.4 防治心脑血管疾病

大株红景天能够扩张外周血管，减轻心脏前后负荷，通过减轻炎症反应、氧化应激减少缺血再灌注损伤，明显降低血小板聚集率，降低血浆黏度，从而抑制血栓形成[13]。草质素苷和红景天素能明显抑制血小板聚集，完全抑制尿激酶诱导的纤维蛋白溶解活性。其中，草质素苷能将血液凝结时间延长131.3%，而红景天苷并未表现出抗血栓活性[14]，可见红景天黄酮类化合物在抗血栓方面的突出作用。

2.5 保护细胞及肝脏

通过四氯化碳致小鼠急性肝损伤实验证明，红景天总黄酮高、中剂量能使小鼠血清MDA含量显著降低，SOD活力升高，红景天总黄酮对四氯化碳诱导的小鼠急性肝损伤的保护途径之一为增强机体抗自由基的能力[15]。洪凌等[16]证明红景天总黄酮提取物（TFR）能够显著降低H2O2诱导神经元和胶质细胞的损伤，在高剂量（100 μg/mL）组中，TFR对神经元的保护作用显著高于胶质细胞，其机制是高剂量组的TFR相对于胶质细胞更能够抑制神经元的脂质氧化反应。另外，山奈酚、红景天素、圣草酚均被证明具有显著的保护肝脏功能，但红景天苷却没有表现出相应水平的保肝活性[3，17]。

2.6 抗菌、抗病毒

研究发现红景天总黄酮对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、变形杆菌四种菌种有抑菌作用，并且黄酮提取浓缩液对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑制作用远强于红景天苷类和多糖类成分[18]。山奈酚、草质素、草质素苷、红景天素等可抵抗感冒病毒活性[19]。

2.7 其他药理活性

抗肿瘤作用：草质素苷和红景天素体外能抑制肿瘤细胞的生长，使HeLa-S3细胞生长活性的IC50值分别为18 g/mL和52 g/mL，而红景天苷的IC50值大于100 g/mL[3]。

神经保护作用：陈博凡等[20]证明从狭叶红景天中分离得到的原花青素成分对Aβ42聚集具有显著的抑制活性，且具有浓度依赖性，可以用于治疗阿尔茨海默病，而红景天苷在此系统中未表现出明显的抑制作用。

3 专利申请状况分析

本部分主要依托Incopat系统。截至2018-10-18，以“红景天”“黄酮”及其中英文扩展词为关键词进行检索，合并简单同族，得到专利文献150篇。在上述专利文献中，技术原研国为中国的共139篇，其他国家共11篇。由此可见，关于红景天黄酮类化合物专利申请的地域构成比较简单，绝大部分为中国申请，这与红景天的植物来源以及中国传统医学文化的影响有关。以下关于申请人的分析针对红景天黄酮类化合物的国内申请状况展开。

专利申请数量的变化能够反映某一主题在本领域研究的活跃程度，如图1所示，从时间来看，有关红景天黄酮类化合物相关专利的国内申请量总体上呈随时间增多趋势，2016—2017年形成了明显的“boom”期。由于2018年申请的专利目前多数处于尚未公开阶段，可以获知，有关红景天黄酮类化合物的研究正处于高峰时期。

该领域申请人类型的构成如图2所示。由图2可知，红景天黄酮类化合物的专利申请主要集中于相关企业，申请量为102件，占总申请量的73.4%.此外，个人申请占20.1%，科研单位、大专院校以及机关团体等研究机构的申请仅占7.2%.由此可见，相关企业是我国红景天黄酮专利申请的主要贡献者。申请人的排名分析如图3所示，由图3可知，长沙协浩吉生物工程有限公司的申请量尤为突出，其次是安徽全康药业有限公司、安徽珠峰生物科技有限公司，研究性机构中申请量排在首位的是上海市中药研究所。科研院校与企业公司性质的不同，导致院校及科研单位一般更注重基础研究与机理分析，而企业更看重实际应用与商业价值。因此可以推定，目前该领域的发展主要是以市场应用为向导，基础研究方面的支持尚缺乏。

4 专利技术要点分析

4.1 药理作用相关专利申请情况

依托中国专利文摘数据库（CNABS），本部分对检索得到的红景天黄酮类化合物相关专利的国际专利分类号（International Patent Classification，IPC）信息进行整理和统计，着重分析分入A61P（化合物或药物制剂的特定治疗活性）小类下的专利申请，其中包括以红景天黄酮类化合物为质量控制指标的中药组方申请。

图1 相关专利申请数量变化

图2 申请人类型构成

图3 申请人排名

表1为分入A61P小类下的专利申请情况，表中仅列出申请量排位前10的药物治疗活性相关专利。可以看出，红景天黄酮类化合物的药理作用中最受专利申请人关注的为抗氧化、清除自由基作用。综上所述，红景天黄酮类化合物的抗氧化、清除自由基活性是其具备其他部分药理活性的机制之一，因此在专利申请中，该主题相关的专利申请量也占较大比例。另外，红景天黄酮类化合物调节血脂血糖、防治心血管疾病、调节免疫、保护神经等药理作用也备受重视。

表1 A61P（IPC）小类下专利申请情况

IPC大组文献数比例/（%）药理活性（主要分入小组） A61P392617.45抗氧化、清除自由基（A61P39/06） A61P32315.44抗高血糖、高血脂（A61P3/06、A61P3/10） A61P92315.44心血管疾病 A61P372315.44免疫调节或抗过敏 A61P251812.08神经系统保护 A61P11711.41保肝利胆（A61P1/16） A61P71311.41抗血栓（A61P7/02） A61P351311.41抗肿瘤 A61P171311.41治疗皮肤病 A61P311311.41抗感染、抗菌

4.2 重点专利分析

笔者结合红景天黄酮类化合物现有技术研究中重点涉及的药理作用，对国内外相关重点专利文献进行梳理和分析，其中包含明确以红景天提取物为研究对象的相关专利以及以红景天黄酮类化合物为质量控制指标的中药组方相关专利，如表2所示。

在产品组分方面，国内关于中药红景天、红景天提取物的专利申请虽多，但具体涉及红景天黄酮类化合物的却较少，涉及红景天黄酮这一“单方”产品的专利申请更是寥寥无几。其中，有专利全面地涉及到红景天黄酮类化合物的多种药理活性，如2010年个人申请CN201010177549.X从蔷薇红景天中制备总苷提取物，其最显著特征为含有蔷薇红景天黄酮，进而用制备的蔷薇红景天黄酮制备抗高原低氧性缺氧、抗脑缺氧、抗心肌缺氧、改善血液黏稠度和微循环、扩张心脑血管、清除自由基、增强人体免疫力、抗疲劳、抗凝血、保护肝损伤、延缓衰老、调节中枢神经系统、提高机体免疫力、改善心脑血管供血不足、抑制肿瘤细胞生长以及活血脉、降血脂、降胆固醇、降甘油三脂、抗肿瘤、抗癌的药物、功能食品和食品。

关于上述专利提及的药理作用，国内也均有相关的专利申请。然而，国内的上述专利申请多仅涉及红景天黄酮类化合物与其他药用成分组成复方或组合物用于制药或制备保健品的层面，说明书中也很少提供有关红景天黄酮类化合物的明确药理作用及实验证据。而国外有关红景天黄酮类化合物的专利申请虽然所占比例很小，但从机制到药物应用均涉及全面，如2008年韩国申请KR20090129016A以从红景天提取物中分离得到的黄酮类化合物（如山奈酚）、其衍生物及其所述药学上可接受的盐作为一种活性成分，用于预防和治疗病毒性疾病，其机制即为有效抑制神经氨酸酶。可见，对于该领域的国内专利，以红景天黄酮类化合物或其具体某一类黄酮组分为主要活性成分用于制备药物食品方面的研究存在较大发展空间。

在制剂类型方面，现有专利申请所涉及的丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂等均为目前较为常规的传统剂型，尚难见到有关红景天黄酮类成分的注射剂等现代剂型或是脂质体、微囊等新剂型。另一方面，近年来，逐渐有红景天黄酮类化合物在化妆品领域的应用专利申请出现。例如上述提及申请量名列前茅的“长沙协浩吉生物工程有限公司”，其申请的58件相关专利均涉及含有红景天提取液的化妆品，包括具备抗衰老功效的精华、乳液，具备美白效果的眼霜、面膜、爽肤水等。

表2 药理活性相关重点专利概述

申请日申请人公开号技术方案或产品组分制药用途 抗血栓1995-06-26军事医学科学院放射医学研究所CN1138984A大蒜皂甙、大花红景天黄酮甙等任一有效单体或由其中的几种组成的混合物为有效成分制成一类新型抗血栓药物用作血栓病（如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化等）防治的新用途 抗缺氧2013-01-08湖南麓山天然植物制药有限公司CN103005448A银杏叶提取物、红景天提取物、决明子提取物、绞股蓝提取物，加入药学上可以接受的适量辅料制成颗粒剂、胶囊剂、微丸胶囊、片剂提高缺氧耐受力、辅助降血脂、辅助降血压 2014-01-21中国人民解放军第三军医大学CN103750143A膨化黑米粉、燕麦片、椰子油、玉米糖浆、大豆分离蛋白粉、麦芽糊精、肉碱、藤茶黄酮提取物、葡萄籽提取物、槲皮素提取物、蕨麻提取物、红景天提取物等制备抗疲劳和/或耐缺氧药物、抗疲劳和/或耐缺氧保健品、抗疲劳和/或耐缺氧食品 2007-05-14西藏诺迪康药业股份有限公司，四川恒兴生物医药有限公司CN101305827由红景天浸膏干粉、山梨酸钾、甜味剂、植脂末、纯化水制备而成适用于位于高原及缺氧环境下的人群、免疫力低下者、强紫外线辐射环境者、记忆力减退者、强体力、脑力劳动者等 防治心脑血管疾病2005-11-23西藏诺迪康药业股份有限公司CN1813855A将圣地红景天提取物与辅料配制而成治疗心脑血管疾病、偏头痛、糖尿病、妇女更年期综合症 2006-03-24黄振华CN101040934由山楂叶与红景天制成的药物组合物冠心病，心绞痛，脑动脉供血不足，高脂血症 保肝2006-09-11上海汇伦生命科技有限公司CN101143202A葛根、枳子、干姜、陈皮、红景天、积雪草、柴胡、丹参、当归为主要活性成分，总黄酮含量（以芦丁计）大于等于3.2 mg/g治疗化学性肝损伤，护肝 2008-08-12羊敏CN101647846A一种治疗尘肺病的藏药物，主要成分是圣地红景天，以总黄酮芦丁为含量测定标准对肝、肾等组织器官有保护及抗骨质疏松的作用 抗肿瘤2006-05-11SCHNEIDER SALLIE SMITH，SHETTY KALIDASUS2008118589A1大花红景天提取物抑制癌细胞中的P13kinase/AKT 途径以对抗肿瘤，降低环加氧酶（COX）在癌细胞中的活性，抑制端粒酶活性。在DNA损伤中的检测和修复，调节细胞应答 保护神经2012-08-08香港科技大学CN103857400A玫瑰红景天的提取物、组分以及分离的化合物治疗神经病理性疾病和神经变性疾病 抗病毒2008-06-12KOREA RES INST OF BIOSCIENCEKR20090129016A以红景天提取物分离得到的黄酮类化合物、其衍生物及其所述药学上可接受的盐作为一种活性成分有效抑制神经氨酸酶，预防和治疗病毒性疾病 保健食品2007-05-31梁珍惠CN101066130A蝙蝠蛾拟青霉菌粉、红景天提取物、银杏叶提取物制成，总黄酮大于等于2 100 mg调节免疫、美容祛黄褐斑、缓解更年期综合症 护肤品2011-07-21新乡博凯生物技术有限公司CN102885728A主要活性成分为金银花总黄酮、红景天总黄酮、甘草总黄酮、丁香提取物抗衰老、清除自由基、促进皮肤细胞新陈代谢、抗紫外辐射、美白

5 总结与展望

中国对红景天的应用有着悠久的历史，有关其苷类、多糖类提取成分相关药理活性的研究也已成熟。现有技术逐渐表明，红景天黄酮类化合物在某些药理活性方面具有优于红景天苷类和多糖类成分的作用，如抗氧化和清除自由基、抗缺氧和抗疲劳、保护细胞和肝脏、抗菌和抗病毒活性等。然而，目前关于红景天黄酮类成分的专利申请对其在上述药理作用中的优势发挥还不够充分。

现有专利技术多集中于红景天黄酮与其他药用成分组成复方或组合物用于制药或制备保健品的层面，单方制剂研究较少，有关具体某一类型红景天黄酮的相关研究更匮乏。另一方面，有关注射剂、脂质体、微囊等新剂型以及新型保健品、护肤品等新应用载体的研究也有待完善和补充。因此，上述空缺会为红景天黄酮类化合物的专利开发提供乐观的前景，对红景天黄酮类化合物新剂型、新应用领域的拓展都将是其专利研究发展的有利方向。

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2095－6835（2019）03－0025－05

R285.5

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.03.025

万光（1991—），女，药物领域专利实审审查员。 焦龙（1990—），男，材料领域专利实审审查员。

〔编辑：张思楠〕