复方葛根芩连汤治疗脾虚肝郁、痰瘀内阻型糖尿病合并非酒精性脂肪肝临床观察

邹 慧，刘怀珍，胡晓妍，陈 倩，廖为保

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院干部内分泌科，安徽 合肥 230031)

糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)双重病理机制为特点的，以糖、脂肪和蛋白代谢障碍为表现的具有遗传倾向的内分泌代谢病。非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与饮酒无关的、由多种病因导致的肝细胞内脂质蓄积过多的临床病理综合征，其本身即可导致IR，加重2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的IR状态。T2DM患者有着比正常人更高的NAFLD患病率[1]。二者共同的发病基础是IR。T2DM患者合并NAFLD易导致患者肝功能损害甚至肝纤维化、肝功能衰竭。长期以来，人们对此类患者关注更多的是研究降糖和控制糖尿病并发症，而忽略影响脂代谢紊乱、脂肪肝发生等指标的全面调整，如何防治NAFLD成为目前糖尿病科研工作中至关重要的环节。本研究是在前期研究的基础上观察复方葛根芩连汤治疗T2DM合并NAFLD的临床疗效，探讨其作用机制，为临床应用提供理论依据。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照1999年WHO提出的T2DM诊断标准[2]和2010年中华医学会肝脏病分会制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]中NAFLD肝脏B型超声分级标准，确诊为T2DM合并NAFLD。

1.1.2 中医诊断标准 采用《中药新药临床研究指导原则》的辨证分型标准[4]，属脾虚肝郁、痰瘀内阻者。主症：神疲乏力，脘腹满闷不舒，胁肋胀痛，身紧肢沉，口干口渴不欲饮；次症：纳呆懒言，心烦不寐，头晕目眩，胸闷气短，肢体疼痛；舌脉：舌暗，体胖嫩且边有齿痕，花剥苔或白腻苔，脉细涩或弦滑细。具备主症2项、次症1项者可诊断，参照舌脉可确诊。

1.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②2～4周内采血2次。2次血糖或血脂结果分析均显示有同一项指标明显异常，且经B型超声诊断为脂肪肝；③配合治疗，并坚持3个月的疗程，准时完成主要观察指标。

1.3 排除标准 ①不符合病例纳入标准者；②有导致脂肪肝的特定疾病(如药物性肝炎、自身免疫性肝病)者；③近1个月内发生急性代谢紊乱(糖尿病酮症)及严重感染者；④妊娠或哺乳期妇女者；⑤有严重原发性疾病、精神病患者；⑥过敏体质者。

1.4 一般资料 病例来源于安徽中医药大学第一附属医院干部内分泌科2017年2月至2018年1月门诊及住院患者，共60例。按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组30例。对照组男16例，女14例；年龄 34～68岁，平均年龄(51.00±8.63)岁；病程0.6～21.6年，平均病程(11.10±4.78)年。治疗组男15例，女15例；年龄38～70岁，平均年龄(54.00±6.95)岁；病程1～26.2年，平均病程(13.60±5.11)年。两组患者性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(性别：χ2=0.067，P=0.796；年龄：t=-1.483，P=0.143；病程：t=-1.958，P=0.055)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 基础治疗：严格饮食控制(低盐低脂糖尿病饮食，忌油炸食品，多食蔬菜及高纤维食品，戒烟酒等)、适当运动、控制体质量；根据患者病情及依从性，给予口服降糖药或胰岛素治疗，对高血压病患者要合理控制血压。对照组：在基础治疗方案之上，加用非诺贝特(上海爱的发制药有限公司，国药准字H19990303)，每次0.25 g，每日1次。治疗组：在基础治疗方案基础上，加用复方葛根芩连汤(生白术20 g，太子参、葛根各15 g，陈皮、红花各12 g，半夏、黄连、竹茹、黄芩、地龙各9 g)颗粒剂，约200 mL开水冲服，每日1剂，早晚2次内服。两组患者治疗3个月为1个疗程。

2.2 观察指标

2.2.1 实验室指标 FPG、糖基化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、总胆固醇(total cholesterol，TC)，三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均由安徽中医药大学第一附属医院生化室测定。HOMA-IR计算：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2.2.2 肝脏彩色B型超声分级 采用2010年中华医学会肝脏病分会制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]中NAFLD肝脏B型超声分级标准。①轻度：光点细密，近场回声增强，远场回声轻度衰减，血管结构清晰；②中度：光点细密，近场回声增强，远场回声衰减明显，血管结构不清晰；③重度：光点细密，近场回声显著增强，远场回声显著衰减，血管结构不能辨认。

2.2.3 中医证候评分 按照《中药新药临床研究指导原则》[4]对脾虚肝郁、痰瘀内阻证的症状进行分级。主症：神疲乏力，脘腹满闷不舒，胁肋胀痛，身紧肢沉，口干口渴不欲饮；次症：纳呆懒言，心烦不寐，头晕目眩，胸闷气短，肢体疼痛；舌象、脉象：舌暗，体胖嫩且边有齿痕，花剥苔或白腻苔，脉细涩或弦滑细。主要症状：无、轻、中、重分别计0、2、4、6分；次要症状：无、轻、中、重分别计0、1、2、3分；舌脉：无异常者计为0分，异常者计为1分。

表1 T2DM合并NAFLD患者临床常见症状分级标准

2.3 T2DM合并NAFLD疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[4]及《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[3]分为显效、有效和无效。显效：FPG低至正常范围，或较治疗前降低40%以上；HbA1c低至正常范围，或与治疗前相比降低30%以上；临床症状(神疲乏力，脘腹满闷不舒，胁肋胀痛，身紧肢沉，口干口渴不欲饮，纳呆懒言，心烦不寐，头晕目眩，胸闷气短，肢体疼痛)完全消失，血脂明显降低(TC降低率≥20%，或TG降低率≥40%，或HDL-C增加值≥0.26 mmol/L)及肝脏B型超声正常(光点细密，近场回声增强，远场回声正常，血管结构清晰)。有效：FPG较治疗前降低20%以上，但未达显效标准，HbA1c较治疗前降低10%以上，但未达显效标准；临床症状明显缓解，血脂降低(TC降低率≥10%，且<20%，或TG降低率≥20%，且<40%，或HDL-C增加值≥0.104 mmol/L，且<0.26 mmol/L及肝脏B型超声(近场、远场回声，血管结构)较治疗前稍有改善。无效：FPG无降低，或未达到有效标准；HbA1c无降低，或未达到有效标准；临床症状无明显缓解，血脂(TC、TG、HDL-C)无明显变化，肝脏B型超声检查结果无改善。

3 结果

3.1 两组治疗前后中医证候评分比较 治疗前两组患者中医证候评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者中医证候评分均低于治疗前(P<0.05)，治疗组中医证候评分降低值显著大于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后中医证候评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组临床疗效比较 两组患者临床疗效分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，结合平均秩次可以认为治疗组疗效显著优于对照组。见表3。

表3 两组临床疗效比较

3.3 两组治疗前后FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平比较 治疗前两组患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平均低于治疗前(P<0.05)，治疗组患者血清FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR降低值均显著大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.4 两组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较 治疗前两组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者血清TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前(P<0.05)，HDL-C高于治疗前(P<0.05)，治疗组血清TC降低值和HDL-C升高值均大于对照组(P<0.05)。见表5。

3.5 两组患者治疗前后肝脏B型超声分级比较 治疗组患者治疗后肝脏B型超声分级较治疗前明显好转(P<0.05)，对照组患者肝脏B型超声分级较治疗前无明显好转(P>0.05)。见表6。

4 讨论

T2DM并发NAFLD重要的病理基础为脂质代谢紊乱。多数学者认同NAFLD发病机制的“二次打击学说”。第一次“打击”主要为IR引起的肝脏脂肪变性；第二次“打击”是在第一次“打击”的基础上引发的慢性氧化应激反应，进而造成肝细胞线粒体和肝细胞本身的持续损伤和炎症形成[5]，IR贯穿于“二次打击”始终。目前尚无治疗该病的特效方法，而中医药在防治本病方面优势巨大。

表5 两组治疗前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

表6 两组治疗前后肝脏B型超声分级改善情况比较

NAFLD归属中医学“肝癖”范畴，糖尿病属“消渴”范畴。T2DM合并NAFLD主要病机为脾虚肝郁、痰瘀内阻，病位主要在肝脾，与肾脏关系密切，属本虚标实：本虚为脾气虚、脾阴虚、肝阴不足；标实为痰瘀互结。肝体阴用阳，肝阴不足，则肝不能主疏泄、畅气机，易致木不疏土，水谷精微不归正化，脂浊痰湿内生，日久化热，致痰瘀阻络。《血证论》曰：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖于肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”或郁久化火伤阴，或脾气虚、脾阴虚，则脾不能主运化、升清，日久痰湿内生，土壅木郁，肝气不疏，气血运行不畅，气滞血瘀，终致痰、湿、热、瘀互结遂成本病。

复方葛根芩连汤是在张仲景葛根芩连汤基础上加减优化而成，治疗T2DM合并NAFLD临床疗效显著[6]。《伤寒论》曰：“太阳病，桂枝证，医反下之……葛根黄芩黄连汤主之。”原方主要用来治疗因伤寒表证未解，邪陷阳明，胃失通降脾不升清，水谷精微不归正化，导致湿热留滞小肠所致的下利。复方葛根芩连汤是在原方基础上加健脾行气、祛痰化瘀之品化裁而成，具有健脾疏肝、化痰祛瘀之功效。方中太子参性甘、味微苦平，归脾肺经，具有补气生津健脾之效，葛根益胃气养脾阴，共为君药；白术温健脾阳、燥湿逐水，半夏燥湿化痰，黄连燥湿泻火，三药合用，既杜生痰之源，又消已生之痰，共为臣药；佐以竹茹开胃土之郁、凉肺金，与半夏相伍，一凉一温，加强化痰和胃之功，黄芩、葛根既增强黄连清胃肠湿热之力，又制约黄连之燥性，红花、地龙活血化瘀、通行全身；陈皮为使，疏肝理气健脾、使全身气机条达。全方配伍严谨，标本同治、攻补兼施，攻而不峻、补而不滞。

现代药理研究表明，白术有清除自由基和抗氧化功能[7]。葛根多糖可降低血糖、TG、TC，升高FINS[7]。黄芩苷元、黄芩新素Ⅱ可降低血清中TG、游离脂肪酸，黄芩苷元和黄芩苷可降低肝组织中的TG和TC[7]。黄连素具有降糖，抑制胰岛素表达，增加胰岛素受体敏感性，活化胰岛素信号转导通路，改善IR及降低脂多糖的功能[7]。橙皮苷能改善肝细胞脂肪变性，明显降低血清中TG、TC ，升高HDL-C[7]。

本研究提示，两组患者中医证候评分、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C及HDL-C均较治疗前明显改善(P<0.05)；对照组B型超声分级较治疗前无显著改善(P>0.05)，治疗组B型超声分级较治疗前明显改善(P<0.05)；与对照组比较，治疗组对于中医证候评分、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、HDL-C的改善程度更加明显(P<0.05)，而TG、LDL-C的改善程度无明显差别(P>0.05)。复方葛根芩连汤能改善T2DM 合并NAFLD 患者的临床症状，降低血糖血脂，改善IR及肝脏B型超声分级。其对T2DM合并 NAFLD 的治疗机制可能与该方能降低血脂，减轻IR，增加氧化应激和肝毒性细胞因子的上调等有关。用药期间，患者无明显不良反应，依从性好。不足之处在于临床观察样本量较小，疗程较短，因此对该方干预T2DM 合并 NAFLD的临床确切机制有待于进一步深入探讨。