快速康复外科在开腹肝癌切除术中应用的Meta 分析

苏艳，张磊 ，任龙飞，魏花萍，甄海燕，王芳昭，李汛,

（1. 兰州大学护理学院，甘肃 兰州 730000；兰州大学第一医院 2. 普外五科 4. ERCP 诊疗中心，甘肃 兰州 730000；3. 甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室 甘肃 兰州 730000）

肝癌是常见的恶性肿瘤，每年全球新增的病例一半以上发生在我国，是肿瘤致死的重要原因[1]。外科手术是各种原发性和继发性肝肿瘤的首选治疗方案。随着微创技术的快速发展，腹腔镜手术应用越来越广泛，但由于其对操作技术要求较高，开腹肝切除仍是目前肝癌治疗的重要手段。与腹腔镜肝切除相比，开腹手术具有创伤大，并发症发生率高，术后恢复慢，住院时间长等特点[2]。 Ni等[3]研究显示开腹肝切除术后总体并发症发生率高达46%，其中I级并发症25%；ERAS是多学科团队合作实施的一系列优化措施减少应激反应和并发症，加速患者术后康复的围术期方案，多项研究[4-6]表明实施ERAS可加速患者术后恢复、缩短住院时间和降低医疗费用。但在肝癌肝切除中的应用ERAS仍存在争议[7-9]，缺少循证学依据。因此，本研究旨在采用系统评价的方法来评估实施ERAS对接受开腹肝癌切除患者安全性及术后恢复的影响，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准 ⑴ 经影像学、病理等确诊的原发性肝癌；⑵ 首次行开腹肝切除；⑶ 术前未行介入治疗；⑷ 干预措施至少包含术前、术中和术后4项条目；⑸ 实验组为ERAS干预措施，对照组为传统干预措施；⑹ 随机对照实验（RCT）。

排除标准 ⑴ 肝移植的患者；⑵ 行腹腔镜手术；⑶ 良性疾病；⑷ 无法获取数据的会议摘要或无法获取全文；⑸ 非英文和中文文献；⑹ 重复发表的文献。

结局指标 主要结局指标包括机体功能恢复（首次排气时间；肝功能指标ALT变化，术后CRP变化）。次要结局指标包括术中出血量、术后并发症发生率、术后住院时间、总住院时间、住院费用。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网、维普、万方、CNKI、Web of science、PubMed、Cochrance Library数据库。检索时限为各数据库建库至2017年12月。英文检索词包括：Fast-Track Surgery，Enhanced Recovery，Rapid Rehabilitation Surgery，Fast Track，Enhanced Recovery，ERAS，FTS，Rapid Rehabilitation，Fast Rehabilitation，Laparotomy Surgery，Laparotomy，Open Operation，Open Surgery，Open Abdomen，Lapartomies，Hepatectomy，Liver Resection，Liver Surgery，HepaticSurgery，Liver Operation，Liver Surgery，Hepatic Surgery，Hepatic Neoplasms，Liver Neoplasm，Hepatic Neoplasm，Cancer of Liver，Hepatocellular Cancer，Hepatic Cancer，Liver Cancer，Cancer of the Liver，Hepatocellular Cancer，Liver Tumor。中文检索词包括：肝癌、肝肿瘤、肝切除、肝脏切除、快速康复、加速康复、ERAS、FTS。检索遵循Cochrane，采用主题词与自由词相结合的方式。

1.3 资料提取

由2 名研究者将纳入的研究提取相关信息，包括基本信息（评价日期、题目、第一作者、出处、发表时间）、研究方法、研究对象特征（样本量、年龄、性别、肿瘤直径、肝功能分级）、干预措施、结局指标，如遇分歧，通过协商决定。

1.4 文献质量评价

对纳入的文献采用Cohrance Handbook[10]进行质量评价，纳入的16篇研究[3,4,11-24]质量均为B级。其中8篇研究[3-4,11,15-16,19,21-24]描述了随机方法，所有研究未交待是否分配隐藏和实施盲法，所有RCT均无选择性报告和不完整结局数据报告，其他偏倚见表1。

表1 纳入研究方法学质量评价Table 1 Methodological quality evaluation of the included studies

1.5 统计学处理

采用ReMan 5.3软件进行统计学分析。对于连续性变量，如果采用同一标准测量且单位相同，应用加权均数差（weighted mean difference，WMD）作为合并效应量；如果采用不同标准测量方法且单位不相同，则应用标准均数差（standard mean difference，SMD）为合并效应量。两种变量均计算95%可信区间（confidence interval，CI）。I2检验用于检验各研究间的异质性：P ＞0.0 5，＜50%为各研究间无显著异质性，采用固定效应模型（fixed effect model）；P＜0.05，I2＞50%则为各研究间异质性较大，采用随机效应模型（random effect model）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初步检索共纳入1 104篇，其中英文383篇，中文721篇，通过仔细阅读题目和摘要，剔除重复文献和不相关文献，纳入65篇，仔细阅读全文，根据纳入和排除标准，最终纳入16篇RCT研究[3-4,11-24]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature filtering process

2.2 纳入文献的基本情况及ERAS 条目

本研究共纳入16篇RCT[3-4,11-24]，中文13篇，英文3篇，共1 770例患者，其中ERAS组888例，对照组882例。纳入的各研究中患者的年龄、性别、肿瘤直径、肝功能及手术方式等一般情况具有可比性，两组患者的基本情况见表2，各研究间应用的ERAS条目见表3。

表2 两组患者的一般情况Table 2 Baseline characteristics of the two groups of patients

表3 纳入研究ERAS 条目Table 3 ERAS programs of the included studies

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 术中出血 9 篇研究[3-4,12,16,18-20,22,24]报道了术中出血，其中1 篇研究[24]运用中位数表达中位数，故最终纳入8 篇研究进行分析。各研究间异质性较大（=76%），故采用随机效应模式。结果显示，ERAS 组术中出血量有所下降，但差异无统计学意义（MD=-32.57，95%CI=-64.60～-0.55，P=0.05）（图2）。

图2 术中出血量比较Figure 2 Comparison of the intraoperative blood loss

2.3.2 术后并发症 12 篇研究[3-4,11-13,15,19-24]报道了术后并发症，各研究间无显著异质性（I²=35%），采用固定效应模式。ERAS 组（n=743）有98 例患者术后发生了并发症，而对照组（n=730）为163 例，对照组术后总体并发症发生率显著高于ERAS 组（MD=0.47，95%CI=0.35～0.63，P＜0.001）（图3）。

图3 术后并发症发生率比较Figure 3 Comparison of the incidence of postoperative complications

2.3.3 术后功能恢复 ⑴ 术后肠功能恢复：14 篇研究[3-4,11-22]报道了术后首次排气时间，各研究间异质性较大（I2=98%），采用随机效应模型分析。结果显示，ERAS 组术后排气时间明显缩短（SMD=-3.64，95%CI=-4.72～-2.56，P＜0.001）（图4A）。⑵ 丙氨酸氨基转移酶（ALT）的变化：4 篇研究[4,13-14,17]报道了术后第1 天患者ALT，4 篇[4,11,13-14]为 术 后 第3 天ALT，3 篇[13,15,17]为术后第7 天患者的ALT，各研究间无显著异质性采用固定效应模型。结果显示，ERAS 组术后第3 天和第7 天ALT 较对照组显著降低，术后第3 天ALT（MD=-50.23，95%CI=-59.35～-41.11，P＜0.001），术后第7 天（MD=-37.48，95%CI=-42.19～-32.78，P＜0.001），而术后第1 天ALT 两组间无明显差异（MD=-4.50，95%CI=-16.3～-7.03，P＞0.05） （图4B-D）。⑶ 术后C-反应蛋白（CRP）的变化：CRP 是应激反应的重要指标。5 篇研究[3-4,18,20,22]术后第1 天检测了CRP，3 篇研究[3,20,22]术后第3 天检测了CRP，各研究间异质性较大（I1d2= 99%，I3d2=90%），采用随机效应模式。结果显示，ERAS 组术后第1、3 天CRP 值较对照组显著降低，术后第1 天CRP（MD=-38.64，95%CI=-61.14～-16.14，P＜0.001），术后第3天（MD=-26.75，95%CI=-46.03～-7.47，P＜0.01）（图4E-F）。

图4 术后恢复情况比较 A：首次排气时间；B：术后第1 天ALT；C：术后第3 天ALT；D：术后第7 天ALT；E：术后第1 天CRP；F：术后第3 天CRPFigure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3

图4 术后恢复情况比较 A：首次排气时间；B：术后第1 天ALT；C：术后第3 天ALT；D：术后第7 天ALT；E：术后第1 天CRP；F：术后第3 天CRP（续）Figure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3 (continued)

2.3.4 住院时间 9 篇研究[3,11-12,15-16,18,20,23-24]报道了术后住院时间，其中1 篇研究运用中位数表述术后住院时间，故最终纳入8 篇研究进行分析。各研究间存在明显异质性（I2=91%）采用随机效应模式。与对照组相比，ERAS 组住院时间明显缩短（MD=-2.71，95%CI=-3.86～-1.55，P＜0.001）（图5A）。 7 篇研究[4,13-14,17,19,21-22]报道了总住院时间，各研究间异质性较大（I²=96%），采用随机效应模式。结果显示：ERAS 组总住院时间明显缩短（MD=-2.86，95%CI=-4.11～-1.62，P＜0.001）（图5B）。

图5 住院时间比较 A：术后住院时间；B：总住院时间Figure 5 Comparison of length of hospital stay A: Postoperative hospital stay; B: Total hospital stay

2.3.5 住院费用 11 篇研究[4,11-18,20-21]报道了住院总费用，各研究间异质性较大（I²=96%），采用随机效应模式。与对照组相比，ERAS 组住院总费 用 降 低（MD=-1.20，95%CI=-1.84～-0.57，P＜0.001）（图6）。

图6 住院总费用比较Figure 6 Comparison of total hospitalization costs

3 讨 论

ERAS是21世纪新型的康复理念，最早由丹麦专家Kehlet等[25]提出。迄今为止，已广泛应用于多种外科手术中。ERAS干预措施包括术前评估、心理干预、不常规行肠道准备、缩短禁食禁饮时间、术中保暖、限制输液量、术后早期下床活动及早期进食等。相关研究[26-27]表明实施ERAS至少包含术前、术中、术后中的4个条目，结局指标可能才有价值，本Meta分析中纳入的所有研究ERAS实施条目均在4条以上。

3.1 ERAS 对术后功能恢复的影响

本Meta分析结果显示，围术期实施ERAS方案可以显著加速患者术后功能恢复（包括术后首次排气时间、肝功能指标ALT和术后应激指标CRP的变化），与王继涛等[28]和Ahmed等[29]的系统评价结果一致。术后早期排气是肠功能恢复的重要指标，尤其在肝癌肝切除手术中维持肠道功能对肝功能恢复和防止肝衰竭至关重要。肠道不仅是消化食物和吸收食物的场所，同时也是人体最大的免疫器官和最大的细菌及内毒素储存库，围术期创伤应激反应会引起肠道黏膜屏障的损伤，造成黏膜细胞能量代谢障碍，肠蠕动减慢或停止。而围术期缩短禁食时间和早期下床活动，可以促进肠道蠕动，加速术后肠功能恢复。另外，缩短围术期禁食时间，减轻了患者的饥饿感，减少了肝糖原的分解和降低了胰岛素抵抗，Thorell等[30]认为胰岛素抵抗与延长住院时间和增加术后并发症相关，另有研究[31]显示在动物实验中饥饿会导致大鼠肠道黏膜的损伤和增加氧化应激反应，不利于肠功能的恢复。饥饿还能激活肝脏自噬，饥饿时间越长，自噬水平越高，肝功能损伤越严重[32]。围术期缩短禁食时间、术后早期活动和补充营养素，可以促进肠功能和肝功能恢复、降低胰岛素抵抗。CRP常常用来评价围术期应激反应，在结直肠手术中[33]高CRP水平是患者长期生存率降低的独立风险因素，术后CRP升高可能与手术创伤、长时间饥饿应激等相关，已有研究[3,5,33]表明ERAS方案可以降低围术期的应激反应，最终促进CRP的恢复，延长患者长期生存率。

3.2 ERAS 对并发症、住院时间和住院费用的影响

肝癌切除术后并发症包括恶心、呕吐、切口感染、腹水、胸水、胆瘘和肝功能衰竭等，这些并发症是延长住院时间的危险因素。本Meta分析结果显示实施ERAS方案显著降低了开腹肝癌肝切除患者术后总体并发症发生率，这与Day等[34]的研究结果一致。但术后并发症发生情况与Coolsen等[35]的系统综述结果并不完全一致，可能与本研究纳入均为开腹肝切除且疾病都为肝恶性肿瘤有关，与微创技术和良性疾病相比可能意味着更大的手术创伤和更多的并发症。Dasari等[36]认为ERAS可能对开腹大手术患者的影响更为显著。

住院时间缩短和术后并发症降低可能与术后早期活动、早期拔出各种管道和早期补充营养素等相关。围术期营养不良是延长住院时间的独立风险因素[37]，并与并发症发生率增加、肠功能恢复延迟、再入院率增加等有关。围术期补充营养素可以调节患者的免疫功能[10]。围术期早期补充营养素可以促进免疫细胞CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平升高，提高机体免疫力，尤其谷氨酰胺[37-38]起着关键作用，不仅具有保护小肠功能，而且可以保护T淋巴细胞的免疫反应。术后鼓励患者早期活动，可以有效防止肺部并发症和静脉血栓的发生。在传统措施中，术中常规放置多根引流管是为了术后及时发现出血、胆瘘和引流出腹腔积液，但现在研究表明[4,13,39]术中不常规放置引流管并不增加术后并发症的发生，反而缩短了住院时间，降低了住院费，Sánchez-Pérez等[32]研究发现围术期实施ERAS使患者的住院费用减少了30%。

3.3 ERAS 对术中出血的影响

术中低温和冷灌注液的施用均会使患者的核心体温下降，增加出血风险。Horosz等[40]的研究发现核心体温低于36 ℃会引起凝血功能障碍，Frank等[41-42]也发现术中低体温会增加术中输血量。术中采取保暖措施，如调节手术室温度，使用加热毯，灌洗液加温等措施，以维持术中体温，预防出血。但本研究结果显示，围术期实施ERAS术中出血量无统计学差异，可能与本研究异质性较大及外科技术的不断提升，手术时间缩短等有关，尚需高质量的RCT进一步证实。

3.4 本研究的局限性

本Meta分析的大部分研究者为中国学者，在不同机构和地区实施，医疗水平存在差异；不同医院间具有不同患者入选标准及评估时间、治疗方案和出院标准等差异，这可能导致临床异质性；其次部分研究随机方法不明确，可能导致选择偏倚；最后，虽然所有研究干预条目均在4条以上，但各研究间具体的干预措施、时间和强度可能存在差异，最终可能导致结局指标的差异。

本研究结果显示，围术期实施ERAS方案可以显著降低术后应激反应和并发症发生率，促进术后功能恢复，缩短住院时间和节约医疗成本。但考虑各研究间存在临床和方法学上的异质性，今后的研究仍需开展高质量、干预措施一致、大样本和多中心的随机对照实验，为ERAS在肝癌切除术中的应用制定规范化的方案提供可靠依据。