聚醚醚酮材料表面改性后成骨效能的研究进展*

李中杰， 潘宇， 吴晓敏， 潘晓华

广东医科大学深圳宝安临床医学院、深圳大学第二附属医院、深圳市宝安区人民医院创伤外科及矫形骨科(广东深圳 518100)

目前临床常用的骨科植入物有金属、钛合金、陶瓷、高分子聚合物等，金属及钛合金虽然在机械强度、耐疲劳、生物相容性方面有一定的优势，但其因较高的弹性模量易在局部形成的应力遮挡[1]以及在影像学上产生的伪影[2]不利于放射治疗及术后观察从而限制了其临床应用；生物活性陶瓷(如磷酸钙、玻璃陶瓷等)具有耐腐蚀、无毒及良好的生物相容性，但其低的机械强度[3]及脆性[4]等缺点已无法满足当今临床要求；聚合物如超高分子聚乙烯虽然广泛用于关节置换手术中，但其不耐磨及易受液体浸出膨胀影响等缺点也影响了其进一步的临床应用[5]。聚醚醚酮(polyetheretherketone，PEEK)作为一种热塑性高分子材料，不仅生物稳定性好：耐腐蚀、耐疲劳、易消毒加工且无生物毒性，而且其弹性模量与人体骨相当[6]，此外它还具有影像学不产生伪影等优点，有利于术后观察及诊疗[7]。然而PEEK本身作为一种惰性高分子材料，对成骨细胞和组织的相容性并不出众，不利于植入部位融合和诱导骨生长，因此限制了其临床应用。材料的表面改性是解决上述难题非常有效的技术，它可以在不改变材料本身优异特性的前提下提高材料与骨组织间的骨整合能力，目前对PEEK进行直接表面改性主要分为物理、化学及涂层改性3种。本文对近年提高PEEK材料成骨效能的各种表面改性技术作一较为全面的评述并浅谈各类改性技术的优缺点，为进一步的临床应用提供参考。

1 物理表面改性在促成骨方面的研究

材料表面的物理、化学性质如表面形貌、表面化学等因素对骨组织与植入物间的骨整合具有显著影响[8]。物理改性主要包括气体等离子体、加速中性原子束(ANAB)及辐射接枝表面改性技术，通过它们对PEEK表面进行直接改性，不仅可以改变材料表面的物理、化学性质，改善骨细胞在材料表面的行为并最终提高成骨效能，还可避免涂层改性易脱落及化学改性残硫量过多等问题。

1.1 气体等离子体 等离子体改性技术是通过电磁波产生的电离气体与材料表面发生相互作用，在不改变材料本身性质的情况下，改变材料的表面性能[9]。Poulsson等[10]用氧等离子体处理PEEK表面，改变了表面的形貌并使其表面湿润性增加，细胞实验结果显示，与纯PEEK相比，处理的材料表面显著增加人初级成骨细胞黏附性和密度。植入绵羊皮质骨和松质骨26周后，组织学及生物力学结果显示与纯PEEK相比，处理后的PEEK显示出更优的骨整合能力[11]。Waser-Althaus等[12]用氧和氨等离子体处理PEEK，引入了羧酸、酯及胺基官能团增加了材料的亲水性并改变了表面形貌，细胞实验结果显示处理后的PEEK较纯PEEK在脂肪来源的间充质干细胞黏附、增殖和成骨分化显著增强。这些数据表明，氧和氨等离子体处理的PEEK可通过改变其表面形貌和化学促进成骨分化，他们认为材料的表面化学可能占主导地位，因为不同等离子体处理的表面纳米结构高度和密度显著不同，而且它们与蛋白质吸附没有直接关系。等离子体表面改性技术具有低成本、可重复并可用于复杂的几何模型，但只能保持聚合物短暂的润湿性[13]。

1.2 加速中性原子束 ANAB表面改性技术是改善材料生物活性并提高成骨效能的有用方法之一，它采用中性气体原子对材料表面进行纳米级的可控性改性操作[14]。Khoury等[15]用ANAB处理PEEK材料表面引入-OH和-COOH官能团，增加了其亲水性并改变表面的粗糙度，细胞实验显示与纯PEEK相比，处理后的PEEK显著增加人成骨样细胞的增殖及成骨相关基因的表达，将其植入绵羊长骨区域一段时间后，组织学评价及生物力学结果显示ANAB处理的PEEK植入物较纯PEEK的骨骼接触强度及推出力显著增加，并在4周和12周均表现出良好的骨整合。与气体等离子体及辐射接枝等表面改性技术相比，ANAB对材料表面的可控性操作在2～3 nm[14]，对材料整体性质影响小且具有长期稳定性，但成本较高且操作难度大。

1.3 辐射接枝 辐射接枝是通过紫外线、伽马射线等高能电子束破坏材料表面的化学键，并将活化的单体接枝在待反应的材料表面，从而改变材料表面的物理或化学性质。Liu等[16]利用紫外线辐射诱导甲基丙烯酸化的透明质酸(MeHA)和二氧化钛(TiO2)纳米纤维在PEEK表面上制备PEEK-MeHA-TiO2，改变了材料表面的粗糙度。细胞实验结果显示与纯PEEK相比，修饰后的PEEK显著增加大鼠骨髓间充质干细胞黏附、增殖和成骨分化水平。Zheng等[17]通过紫外线辐射接枝将磷酸基团引入PEEK表面，使得表面亲水性增加，细胞实验结果显示小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3-E1)在辐射改性后的PEEK上的增殖、黏附、成骨分化增强，植入兔胫骨模型12周后，组织学分析结果表明表面磷酸化的PEEK显著提高了骨与植入物间的骨整合。紫外线辐射接枝具有操作简单、快速及廉价等优点，但对材料的穿透性较差，只能处理材料的表面或亚表面，不适合用于复杂的材料模型。

2 化学表面改性在促成骨方面的研究

化学表面改性主要包括湿化学表面改性和磺化处理，通过改变材料表面的化学及形貌可显著改善骨组织与植入物间的骨整合能力。此外，将物理改性和化学改性结合不仅使材料具有一定的成骨效能，还有一定的免疫调节能力。

2.1 湿化学 湿化学表面改性主要通过与材料发生还原、偶联、水解等反应形成一系列表面官能化的PEEK如PEEK-COOH、PEEK-NH2及PEEK-PO3H聚合物。国内有团队[18-19]用硼氢化钠处理PEEK表面得到羟基化预处理样品，然后进行硅烷化反应获得表面官能化PEEK，细胞实验结果显示，-COOH、-NH2基团均能显著促进MC3T3-E1的增殖、黏附及铺展。Mahjoubi等[20]通过重氮化学将-PO3H基团键合到喷砂处理过的PEEK表面，降低了其表面的疏水性。细胞实验结果显示含磷酸基团的表面显著提高MC3T3-E1细胞的活力、代谢活性及细胞外基质矿化水平。植入鼠颅骨缺损模型3个月后，与被纤维组织包裹的纯PEEK植入物相比，表面磷酸化的PEEK植入物周围呈现矿物沉积且未出现任何纤维组织，这表明-PO3H基团可显著增强PEEK植入物的骨整合能力。湿化学表面改性具有简单实用低成本等优点，但目前可进行的表面改性手段非常有限。

2.2 磺化处理 磺化处理主要通过浓硫酸磺化及后续的水浸渍改变材料的表面形貌，并形成表面含有磺酸基的PEEK样品。Zhao等[21]用浓硫酸处理PEEK表面，形成了表面含有3D纳米结构及磺酸基团的SPEEK-W(磺化后的浸水漂洗)与SPEEK-WA(SPEEK-W进一步用丙酮漂洗)，细胞实验结果显示，SPEEK-WA比SPEEK-W更能诱导MC3T3-E1的早期增殖、黏附及成骨分化，植入鼠股骨远端8周后SPEEK-WA表现出更显著的骨整合能力，这一原因可能与SPEEK-W表面过多含硫量造成的低pH值环境进而抑制了骨细胞的生长有关。此外磺化处理还可以结合磁控溅射等物理改性技术进一步提高PEEK材料的优势性能，Liu等[22]将利用磁控溅射技术将锌离子结合到磺化处理的PEEK(SPEEK)材料上，结果显示锌离子涂层造成的组织微环境使得非活化的巨噬细胞激活为抗炎表型，分泌抗炎和成骨细胞因子，增强了骨髓基质细胞的成骨分化能力，提高了锌涂层SPEEK的骨整合。当然，复合改性究竟是优势互补还是劣势叠加，这是一个值得讨论的问题。

3 涂层表面改性在促成骨方面的研究

涂层技术是获得材料表面改性简单且直观的方法，利用各种技术手段在PEEK表面制备钛(Ti)、TiO2及羟基磷灰石(HA)等改性涂层可以显著提高PEEK表面的成骨效能。

3.1 钛相关涂层表面改性 Ti具有优异力学和生物学性能，广泛应用于牙科和骨科的的植入物中，因此，使用Ti作为PEEK材料的涂层是合适的候选材料。近年来，Ti涂层技术通过使用等离子喷涂、电子束沉积等技术改变材料的表面化学、表面形貌从而提高其成骨效能。

3.1.1 等离子喷涂 等离子喷涂是一种比较经济、商业化的热喷涂技术。Cheng等[23]利用等离子喷涂技术在PEEK表面沉积Ti层，细胞实验结果显示含Ti涂层的PEEK比纯PEEK的成骨样细胞的成骨活性更强，植入绵羊体内12和24周后，与PEEK相比，Ti涂层的PEEK在新骨形成、骨附着和拔出强度方面显著增强，这一原因可能与涂层改变了材料的粗糙度有关。然而，有临床研究[24]显示，在行椎间融合术时使用或者不使用含Ti涂层的PEEK笼作为椎体融合器，其放射性结果和临床疗效短期随访无明显差异。等离子喷涂技术虽然是钛涂层植入物的常用方法之一。但该方法存在一定缺点[25]：(1)该技术涉及的高温可能会损坏PEEK的原有结构；(2)涂层存在一定的松脱。

3.1.2 电子束沉积 电子束沉积可在低温下制备出致密均匀的材料表面涂层。Elschner等[26]用电子束沉积在低温下在PEEK表面沉积Ti涂层，细胞实验结果显示Ti涂层的PEEK较纯PEEK显著改善了人间充质基质细胞的增殖、成骨分化及矿物沉积，并且Ti涂层未对PEEK的MRI相容性产生影响。Han等[27]同样利用电子束沉积技术在PEEK表面沉积了均匀致密的Ti涂层，改变了表面化学及湿润性，细胞实验结果显示Ti涂层的PEEK较纯PEEK显著提高MC3T3-E1的增殖、扩散及成骨分化水平。植入兔胫骨4周后，组织学染色显示Ti涂层的PEEK具有更高的骨接触(bone-in-contact，BIC)率。电子束沉积具有精度高等优点，但其效率低且成本较高。

3.2 二氧化钛相关涂层表面改性 TiO2是一种具有耐腐蚀及良好生物活性的生物材料。近年来，TiO2涂层通过使用高功率脉冲磁控溅射(HIPIMS)及溶胶凝胶、电弧离子镀(AIP)技术改变材料的表面化学、表面形貌从而提高其成骨效能。

3.2.1 高功率脉冲磁控溅射及溶胶凝胶 HIPIMS是一种涂层改性新技术，它比直流磁控溅射具有更高的电离率和离子轰击能量。Yang等[28]使用其在PEEK基片上沉积TiO2涂层，形成了-OH-官能团，细胞实验结果表明含有TiO2涂层PEEK比纯的PEEK具有更好的成骨细胞相容性，更有效地促进成骨细胞的黏附和生长。HIPIMS技术制备的涂层更为致密，热稳定性及力学性能更好，但高能的离子轰击难免会对表面造成损伤。

溶胶凝胶法作为低温条件下合成有机或无机化合物的方法，在TiO2涂层的合成中占有重要地位。Shimizu等[29]用溶胶凝胶法在PEEK表面制备TiO2涂层，改变了材料表面的粗糙度，植入小猎犬的颈椎间隙中3个月后，结果显示涂覆TiO2的PEEK植入物骨与植入物融合率及BIC显著优于纯PEEK。溶胶凝胶法在低温下可进行，不会破坏材料原有表面结构，但成本高、整体反应时间较长且不适合工业化生产。

3.2.2 电弧离子镀 AIP技术具有高的离子能、电离度及低反应温度等优点，因此在涂层工业中广泛应用。Tsou等[30]用AIP法在PEEK表面制备TiO2涂层，改变了表面的粗糙度并引入-OH-官能团，这些基团会产生亲水的表面并形成磷灰石层，为骨细胞生长提供良好的环境，植入雄兔的股骨12周后，组织学形态显示没有任何炎症迹象产生，推出试验显示相较于纯PEEK，TiO2-PEEK植入物新生骨显著增加且骨黏合性能更优，随着植入时间的增加，骨与植入物界面的剪切强度增加，这一研究表明含TiO2涂层PEEK在体内具有良好的成骨效能。AIP技术虽然具有高效低成本的优点，但反应过程中产生大颗粒会严重降低涂层的性能。

3.3 羟基磷灰石相关涂层表面改性 人体骨骼和牙齿的主要无机成分是HA，其在体内通常表现出优异的生物相容性、骨传导性及良好的生物活性。近年来，HA涂层通过使用旋转涂布、冷喷涂技术改变材料的表面化学、表面形貌从而提高其成骨效能。

3.3.1 旋转涂布 厚的HA涂层在体内长期植入容易从植入物表面脱落并引起一些并发症，旋转涂布技术可解决上述难题并改善涂层稳定性。Barkarmo等[31]采用旋涂法技术在PEEK表面制备厚的纳米级HA涂层，改变了材料的表面形貌及表面化学，植入兔股骨6周后，组织学结果显示纳米HA涂层PEEK比纯PEEK具有更大的骨接触面积及BIC，这一数据表明HA涂层具有改善PEEK植入物与骨组织间骨整合能力。旋转涂布技术具有操作简单、涂层均匀等优点，是HA涂层常用的方法之一，但涂液使用率过低且旋转速度受大尺寸基板限制。

3.3.2 冷喷涂 冷喷涂能在较低的温度下在制备出厚度均一且具有较强黏合力的表面涂层，Lee等[32]利用冷喷涂技术在PEEK上涂覆HA涂层，改变了材料的亲水性和粗糙度，细胞实验结果显示表面HA涂层显著提高了人骨髓间充质干细胞的黏附、增殖、碱性磷酸酶活性及成骨相关基因的表达。植入兔髂骨模型8周后，组织学染色和生物力学测试结果表明，HA涂层显著增加PEEK植入体与骨组织之间的接触面积和骨整合强度。冷喷涂具有快捷、对环境友好等优点，但成本高且安全性较低。

4 展望

综上所述，各种表面改性技术可通过改变材料表面的形貌、表面化学等因素提高PEEK植入物的成骨效能，但各种表面改性技术又存在一定的缺点，如何优化其劣势是目前亟待解决的问题，近年来已有单一表面改性技术向复合改性技术发展的趋势，其意义在于取长补短更大程度地改善材料的生物活性，如在氩等离子体改性与金涂层组合可进一步增强小鼠胚胎成纤维细胞黏附、扩散[33]。然而，无论是物理、化学还是涂层表面改性对PEEK骨整合能力的影响，其具体的作用机制仍未阐明，因此它们在体内的安全性和有效性仍需要进一步研究及观察，相信随着相关核心技术的突破和发展可以制备出生物活性更优的PEEK材料。