抗病毒治疗对HBV相关性HCC影响的研究进展*

杨俊杰， 鄢业鸿

1赣南医学院第一附属医院普外科(江西赣州 341000)； 2南昌大学第一附属医院普外科(江西南昌 330006)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分别位于常见癌症的第5位及第3位，其中，HCC是最主要的组织学分型，占PLC的90%以上[1-3]。我国是肝癌发病率最高的国家，每年约38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%[4]。慢性乙型肝炎病毒(HBV)的感染是我国肝癌最常见的原因[5]。肝癌的治疗手段主要是以手术切除、肝移植、局部消融、介入治疗、放疗、靶向治疗、免疫生物治疗为主的综合治疗，其中手术治疗仍是肝癌的主要治疗方法[6]。近年来国内外很多研究报道HBV相关性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者根治性术后联合抗病毒治疗能够降低HCC复发率及提高生存率[7-8]。抗病毒治疗作为肝癌术后综合治疗的一种简单有效的治疗方式越来越受到重视。

1 HBV与HCC的关系

1.1 HBV感染是HCC发生的重要危险因素 HBV是一种以体液和血液传播为主的嗜肝DNA病毒，HBV感染可导致急性或慢性肝炎。全球超过80%的HCC发生在撒哈拉以南的非洲和东亚，与HBV流行区一致。慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的HCC发病率为非HBV感染者的5～15倍[9]，乙型肝炎肝硬化患者风险更高，年发生率可达3%～8%[10-11]。

1.2 HBV相关性HCC的发病机制 HBV可通过多种机制引起和促进HCC发生[12]：HBV感染引起免疫反应导致反复肝脏炎症、损伤、再生和瘢痕修复反应，形成炎症、纤维化、免疫缺陷微环境；HBV可整合入宿主肝细胞基因组引起遗传学改变和HCC相关基因表达的变化；HBV表达多种活性蛋白，特别是HBx及S蛋白，可通过反式激活和与细胞内特定蛋白相互作用、活化多种信号途径、诱导异常的表观遗传改变促进HCC发生；此外，HBV突变也影响HBV相关HCC的发生。

2 抗病毒治疗对HBV相关性HCC的影响

2.1 抗病毒治疗减少HCC的发生 有效的抗病毒治疗可以抑制HBV复制，降低血清病毒载量和加速HBeAg血清学转换, 因此可能减轻肝损伤和减少肝硬化的发展。Shen等[13]一个meta分析结果表明，CHB患者抗病毒治疗能够使3年和5年的HCC累积发病率降低。据报道，口服核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗使HCC的发病率下降78%，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的患者效果更明显[14-16]。Lai等[17]的研究显示使用NAs治疗肝硬化患者能够有效降低HCC发生的风险。2003年，台湾政府提供了一项对CHB和慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗方案，在随后的几年里，HCC的发病率和病死率明显下降[18]。

2.2 抗病毒治疗在HBV相关性HCC手术中的作用 HCC的首选治疗方式为根治性手术，但是术后容易复发和转移。高载量的HBV DNA与HCC的复发有关。高载量的HBV可能可以抑制对癌细胞的免疫监视，使复发的风险增高。HBV相关性HCC患者根治术术后抗病毒治疗能够改善残肝功能，增强复发时后续治疗方案的耐受能力，从而增加总生存率。Ke等[19]研究表明给予肝癌术后患者抗病毒治疗(拉米夫定100 mg/d)可以增加肝癌复发时接受其他治疗的机会，降低肝衰竭导致的病死率，从而大大增加术后5年总生存率。Miao等[20]一个荟萃分析表明，使用IFN-α抗病毒治疗将HBV相关性HCC患者术后的5年生存率从25.1%提高到42.0%。

抗病毒治疗能否降低术后复发率及提高无瘤生存率，目前仍有争议。有研究表明HCC根治性切除术后使用IFN-α或NAs抗病毒治疗可以显著降低复发率[21-24]。Chan等[25]报道HBV相关性HCC患者肝切除术后使用拉米夫定(100 mg/d)和恩替卡韦(0.5 mg/d)抗病毒治疗，显著延长了无瘤生存率和总生存率。Yuan等[26]一个荟萃分析表明HBV相关性HCC患者根治性治疗后使用NAs抗病毒治疗能够降低复发率，提高无瘤生存率和总生存率。但是也有很多研究显示抗病毒治疗并不能够降低复发率及提高无瘤生存率。Li等[27]研究认为NAs并不能降低肝癌术后的复发率，但能够增加术后总生存率。Chong等[28]在HBV相关性HCC患者接受根治性手术后给予口服NAs治疗，包括恩替卡韦和拉米夫定，发现抗病毒治疗并不能够提高无瘤生存率和降低复发率，接受抗病毒治疗的患者复发时有着更好的肝脏储备功能，能够耐受更多的后续治疗方案，从而提高了总生存率。这些研究人员还建议HBV相关性HCC患者术后应该将常规性抗病毒治疗作为一个标准的术后辅助治疗。

肝切除、麻醉、出血和术中缺氧会抑制术后的免疫力，增加HBV活动的机会导致肝脏的炎症损伤。术后HBV再活化是HBV相关性HCC患者死亡的常见原因。肝切除术后会导致24%的患者发生HBV再活化[29]，这可能导致术后致命性急性肝衰竭。Huang等[30]一项随机对照研究表明，HBV相关性HCC患者肝切除术后使用替比夫定抗病毒治疗可以减少HBV的再活化。

总之，HBV相关性HCC患者术后抗病毒治疗能够降低早期复发率，增加复发时接受根治性治疗的机会，减少HBV的再活化，最终提高生存率。

2.3 抗病毒治疗在HBV相关性HCC肝动脉化疗栓塞(TACE)中的作用 TACE已成为不能手术切除的中晚期肝癌患者的首选和最有效的治疗方法[31]。作为一种微创手术，其治疗效果有两个主要机制。第一，TACE可以通过动脉栓塞切断肿瘤的血液供应。第二，TACE能够在病灶局部提供一个高抗癌药物浓度且全身反应小。然而，TACE也可能使HBV相关性HCC患者HBV再活化。TACE能够引起HCC中动静脉分流，导致系统免疫功能受损，从而增加HBV再激活的概率。局部的化疗也可能导致肝功能的损害，从而可能影响HCC患者的病毒复制[32]。

HCC患者TACE治疗后有着很高的复发风险。肿瘤的复发与肿瘤大小、肝功能、AFP水平、门静脉侵犯有关。研究发现高HBV病毒载量是另一个治疗后复发的重要危险因素。Jang等[33]在单独使用TACE使HCC肿瘤完全坏死的一组病例中报道高病毒载量(HBV DNA>105copies/mL)是HCC患者TACE术后复发的独立危险因素。TACE术后HBV与HCC复发的关系表明抗病毒治疗可能能够预防HCC复发，Yan等[34]的研究也证明了HBV相关性HCC患者根治性手术术后抗病毒治疗结合TACE可以降低术后3年的复发率。高病毒载量导致总生存率降低，Yu等[35]研究表明TACE术前高病毒载量(HBV DNA>2 000 copies/mL)是TACE术患者总生存率降低的一个独立危险因素。

TACE治疗期间预防性抗病毒治疗可能可以降低HBV的活动性和再激活概率。Xu等[36]报道TACE联合拉米夫定抗病毒治疗后45.6%的患者HBV DNA转阴，单独使用TACE只有11.2%的患者HBV DNA转阴，TACE联合抗病毒治疗使1、2、3年生存率从60%、48%、48%提高至83%、69%、58%。Jang等[37]的一个随机对照研究发现TACE术前使用拉米夫定抗病毒治疗的患者有更低的HBV再活化风险。Hung等[38]报道TACE治疗后HBV再活化的患者使用恩替卡韦抗病毒治疗能够迅速抑制病毒的复制。研究发现TACE治疗后联合NAs抗病毒治疗能够明显降低HBV再激活，也可降低肝功能恶化的风险[39]。TACE联合抗病毒治疗的患者生存期大于单独TACE治疗的患者，联合NAs抗病毒治疗的5年生存率从14.3%提高到40.5%[40]。

2.4 抗病毒治疗在HBV相关性HCC消融术中的作用 消融治疗是最大径≤3 cm肝癌治疗的一种根治性方式，其疗效与肝切除基本相同。包含热消融[射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(MWA)、激光消融及高强度聚焦超声]、化学消融及冷冻消融。

RFA使用高频无线电波产生局部热量破坏肿瘤，作为一种局部治疗方法，对正常组织和全身影响很小。RFA和手术切除治疗小肝癌(最大径<5 cm)的4年生存率分别为67.9%和64%[41]。

HBV相关性HCC患者接受RFA治疗后HBV再激活的比率为5.6%，不联合抗病毒治疗的RFA是HBV再激活的重要危险因素[42]，上述结果还表明RFA联合抗病毒治疗的患者HBV再激活的机会要显著低于单独使用RFA治疗的患者(0%vs7.6%)。HBV相关性HCC患者RFA联合使用拉米夫定能够改善肝功能[43]，口服NA抗病毒治疗能够延长中位生存期16～80个月[44-45]。

2.5 抗病毒治疗在HBV相关性HCC放疗中的作用 放射治疗作为肝癌综合治疗的重要手段，主要适用于肝功能差不能手术切除的患者，尤其针对肝外的转移病灶，多属于姑息性治疗手段。放射治疗除了直接照射引起肝脏损伤外，还引起机体免疫性降低，从而引起HBV再激活及HBV复制更活跃。韩国报道48例HBV相关性HCC患者接受放射治疗，16例给予拉米夫定抗病毒治疗，32例未抗病毒治疗，结果显示未抗病毒组有21.8%(7/32)HBV复制，而抗病毒组未发生病毒复制，两组HBV活动性发生率存在显著差异[46]。放射治疗联合抗病毒治疗可以抑制病毒复制，减轻肝脏损伤，提高对放疗的耐受性，减少终末肝病的发生。

2.6 抗病毒治疗在索拉菲尼治疗中的作用 索拉菲尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，2005年被美国食品药物管理局批准用于HCC。晚期HCC患者使用索拉菲尼治疗与不使用素拉菲尼治疗相比，中位生存期平均延长3个月[47]。

NAs治疗在HBV相关性HCC患者使用索拉菲尼治疗中的作用还需要进一步研究。Xu等[48]一项回顾性队列研究认为HBV相关性HCC患者索拉菲尼治疗后联合抗病毒治疗可以提高总生存期，巴塞罗那分期C期和高病毒载量(HBV DNA>200 copies/mL)的患者从中获益更大。

2.7 抗病毒治疗在肝癌肝移植中的作用 高病毒载量和肝脏炎症是肝移植术后HCC复发的主要危险因素[49]。HBV的再次感染和肝癌的复发，前者可能是肝移植术后高病死率的主要原因。

HBV的复发和再感染可导致移植肝的损伤，并且与HCC复发有关，预防性抗病毒治疗能够提高移植后患者的生存率。Zimmerman等[50]研究表明乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)肌肉注射和拉米夫定预防性抗病毒治疗可以显著减少病毒和肝癌的复发，提高移植后的生存率。考虑到HBIG治疗高成本高剂量。Wu等[51]采用短期HBIG肌肉注射预防结合终生拉米夫定抗病毒治疗的方案，但是整体复发率高于长期大剂量肌肉注射HBIG方案。短期肌肉注射HBIG和终身预防性使用拉米夫定可能只对低病毒载量的患者有效。因此，预防性抗病毒治疗应该作为HBV相关性HCC患者肝移植术后的一种重要的常规治疗方案。

3 HBV相关性HCC抗病毒治疗策略

预防性抗病毒治疗能够防止HBV的再激活及减少肝癌的复发，从而改善肝功能和提高存活率[52-54]。但是目前是否需要常规预防性抗病毒治疗仍有争议。

目前用于抗病毒治疗的药物NAs包括核苷类似物(拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦)和核苷酸类似物(阿德福韦、替诺福韦)。NAs的优点是简单的口服方法和罕见的不良反应，因此这种治疗方法也越来越普及，但是，长期连续的口服NAs能使乙肝病毒突变引起耐药[55]。国际指南中推荐CHB的抗病毒治疗选择强效高耐药屏障药物，包括恩替卡韦和替诺福韦[56]。当发生耐药时，可以添加另一种有效药物对抗药物突变体或更换一种新的抗病毒药物[57]。

2010年欧洲肿瘤内科学会临床实践指南建议根据肝炎、肝硬化和病毒复制情况给予HBV相关性HCC根治性手术患者抗病毒治疗[58]。HBV相关性HCC患者抗病毒治疗的目的是抑制HBV复制，减少肝癌的复发，降低HBV再活化的风险，抑制肝癌的进展，从而提高生存率。我国2014年专家共识[59]指出，HBV相关性HCC的患者如果HBV DNA阳性，在综合治疗的基础上均应给予NAs抗病毒治疗。HBV相关性HCC患者如果HBV DNA阴性，在接受TACE、放射治疗和全身化疗前，建议加用NAs治疗，治疗期间严密检测HBV DNA水平；手术切除和射频治疗的患者应该严密检测HBV DNA，一旦发现HBV DNA检测阳性需长期抗病毒治疗。HBV相关性HCC肝移植患者，如果HBV DNA阳性，术前应给予NAs抗病毒治疗，术中无肝期给予HBIG，术后长期使用NAs和HBIG。HBV相关性HCC患者若无禁忌证，也可选择IFN-α抗病毒治疗，如果治疗后HBV DNA仍是阳性，应该加用或改用NAs。

4 展望

慢性HBV感染是HCC发生的主要原因，也是影响预后的重要因素之一。许多研究已经证明，及时抗病毒治疗不仅是减少CHB患者肝癌的发病率必不可少的措施，也是降低乙肝病毒再活化、改善肝功能、减少或延缓HCC复发、延长总生存期重要的方法。国际上已经有几项关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的指南。然而，目前仍没有HBV相关性HCC抗病毒治疗的指南。临床上HBV相关性HCC的抗病毒治疗方案是基于CHB指南。是否需要常规预防性抗病毒治疗仍有争议，目前需要更多的临床研究和更好的抗病毒药物及策略。HBV相关性HCC的抗病毒治疗价值还需要更多的前瞻性、多中心、随机对照临床研究来证实。