肾动脉去交感神经消融术治疗慢性心力衰竭的研究进展

周 灵(综述), 林金秀(审校)

慢性心力衰竭(慢性心衰)是心血管疾病的终末表现和最主要的死因，也是21世纪心血管领域的两大挑战之一。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)在慢性心衰的发展中发挥重要作用。目前，RAAS阻断剂、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等均是慢性心衰的基础治疗药物，但其死亡率仍然居高不下。因此，寻找防治慢性心衰的新方法具有重要的临床价值。肾动脉去交感神经消融术(renal sympathetic denervation，RSD)已证明可通过阻断肾交感神经传入纤维，抑制SNS和RAAS活性，有效降低高血压病患者的血压，但可否防治慢性心衰的发生发展，还不清楚。笔者总结RSD用于治疗慢性心衰的证据和不足，以明确进一步研究方向。

1 心力衰竭与肾交感神经系统

SNS活性增强在慢性心衰疾病的发展过程中起着关键作用。肾交感神经纤维大部分呈网状分布，经肾动脉主干外膜进入肾脏。肾缺血、缺氧和内源性肾病等传入信号，通过肾传入交感神经调节沿背根(T8～L2)进入脊髓向脑干、下丘脑等多个部位投射进而调节心脏的活动，中枢发出传出神经到达椎前和椎旁交感神经节，随后传出纤维到达肾脏，终止于肾小球小动脉、肾近端以及远端小管、近肾小球髓袢升支粗段及球旁器[1]。交感神经兴奋时刺激肾小球小动脉a1A受体介导血管收缩并减少肾血流量，刺激近端小管a1B受体产生水钠潴留，刺激肾小球旁器b1受体介导肾素释放，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮轴，进一步影响心血管功能，如心输出量、心率、心律和血压、心脏收缩力以及促进心血管系统重构[2]。

在慢性心血管疾病中，交感神经长期活化与病理状态的维持和终末器官损伤有关，例如高血压病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)、2型糖尿病、终末性肾病等。肾传入神经纤维过度激活，影响了肾小球滤过率和肾小管重吸收能力，导致血压升高。在中枢神经系统中，对二氧化碳的灵敏度增强、血管内皮功能紊乱导致的内皮源性舒张和收缩因子失衡在OSAS发生发展中起了重要作用。在肝脏中，交感活化会增加糖异生和糖原分解；此外，α-肾上腺素能受体刺激血管收缩，外周胰岛素抵抗，使患者更容易发生糖耐量异常和糖尿病[3]。α-肾上腺素能受体刺激血管收缩和钠潴留，长期的神经内分泌刺激、内皮功能障碍和氧化应激等导致脉管系统结构变化，肾静脉充血以及肾动脉血管收缩，减少了肾脏灌注压和肾血流量；同时，SNS介导的其他急性肾脏机制被激活，包括RAAS，血管紧张素Ⅱ1型肾受体上调，以及Na-K-2Cl共转运体的增强，共同加重了肾脏损害[4]。这些变化，增强交感神经在大脑、肾脏和其他周围器官如心脏、肝脏和脉管系统之间病理生理的相互作用，进一步增加了交感神经活性，导致各器官之间相互作用的恶性循环，增加全身交感神经活动。因此，交感神经异常和各器官相互作用的恶性循环共同加速了心衰的发生和发展。

长期SNS过度激活导致心率增快，血压升高，心脏负荷加重，并介导RAAS活性增加，心脏重构，左室肥厚，心肌及心脏外基质纤维化，心脏扩大，收缩和舒张功能障碍。慢性心衰患者心脏去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)溢出明显增加，NE通过cAMP介导的钙超载对心肌细胞产生直接的毒性作用；另外，NE可以导致心内膜损伤、心肌细胞肥大和间质性纤维化，是严重慢性心衰长期不良后果独立的预测因子[2]。

2 RSD治疗心力衰竭的实验研究

大量实验研究证据表明，RSD可以同时抑制SNS和RAAS的过度激活，减少AngⅡ、NE、醛固酮等血清神经激素水平，有效抑制心肌纤维化发展，改善心脏重塑，从而治疗慢性心衰。

2.1RSD抑制SNS和RAAS的过度激活 RSD治疗慢性心衰的可能机制包括改变肾传入交感神经活动，从而减少交感神经过度激活和水钠潴留。在周围神经系统中，Hong等认为，慢性心衰大鼠中β-肾上腺素能受体的表达下降、增强交感神经活动，从而升高血浆儿茶酚胺，RSD可以减少循环中儿茶酚胺水平，又能提高心脏中的β-肾上腺素能受体的表达，从而增强心脏收缩力和心脏对异丙肾上腺素刺激的反应性[5]。在中枢神经系统中，Patel等认为，慢性心衰大鼠肾交感传入神经增强，造成下丘脑室旁核(paraventricular Nucleus，PVN)中神经元一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)减少，激活大鼠PVN中神经元，RSD治疗后可以恢复nNOS，逆转PVN中的FosB活化和肾传入神经介导的交感神经过度激活[6]。Hu等研究表明，起搏诱发心衰的犬模型中，RSD能明显减少血清神经激素水平，包括脑利钠肽、血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮、NE、内皮素-1和肾素酶，进一步抑制RAAS系统的激活，从而改善肾脏血液供应和增加水钠排泄[7]。在Zhao等的实验犬心衰模型中，RSD能抑制RAAS的过度激活，但对RAAS的正常生理功能没有影响[8]。

2.2RSD抑制心肌纤维化，改善心脏重塑 Wang等研究显示，TGF-β和CTGF均与心肌纤维化的发生有关，miRNA(miR)-29、miR-30和miR-133是TGF-β和CTGF的主要调节因子，RSD可以通过下调TGF-β/CTGF和上调miR-29b、miR-30c和miR-133a抑制大鼠心肌纤维化和心脏重塑[9]。研究表明，RSD可以改善心室和电生理重构效应。Hu等认为，血流动力学的改变(如心脏前、后负荷的增加)可以明显影响心室不同步收缩，而心脏前负荷的增加与其关系更加密切。他们的研究表明，相比对照组，RSD组的左室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)更高，左心室舒张末期压力降低，并改善左室收缩不同步，表明在起搏诱发心衰的犬模型中，RSD可能通过减少前负荷(即左室舒张末期压和左心室舒张末期容积)来抑制长期快速心室起搏诱导的左心室机械不同步收缩，从而改善心室重塑[7]。腹主动脉缩窄引起心脏长期压力超负荷，导致左心室肥厚和慢性心衰，RSD既能改善左心室肥厚，也能减少压力负荷，从而改善犬腹主动脉缩窄引起的心脏重塑和慢性心衰[10-11]。在慢性心衰进展中，持续缺血和炎症导致细胞外基质形成和成纤维细胞胶原蛋白过量表达。Hong等观察到，在慢性心衰大鼠左心室缺血区胶原蛋白1的水平升高，RSD能够减轻慢性心衰大鼠左心室梗塞周围胶原蛋白的沉积，抑制心肌纤维化，改善心脏重塑[5]。

2.3改善慢性心衰的预后 较高的NE和脑尿钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平均是慢性心衰预后不良的指标。在慢性心衰大鼠模型中，RSD能够降低尿中的NE排泄率，表明它减少了交感神经活动；RSD减少了心脏中的BNP水平，改善心功能[5]。RSD使左心室舒张末期压力从20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至10 mmHg，降低了心脏前负荷，增强了心肌收缩能力。在慢性心肌梗死诱发心衰的大鼠模型中，与β受体阻滞剂治疗相比，RSD不直接影响心脏自主神经系统，而是使肾交感传入神经受阻，抑制中枢神经系统，从而间接影响心脏[12]。RSD和β受体阻滞剂一样可以减少心率变异性，增加窦性心搏RR间期，降低慢性心衰发生恶性心律失常的风险。与ACEI和ARB药物治疗相比，RSD治疗可以增加肾脏血流灌注，具有肾脏保护作用，同时避免了抑制缓激肽降解的副作用。

3 RSD治疗慢性心衰的临床研究

2012年，ESC心衰指南与2013年ACCF/AHA指南指出：依据LVEF的不同，心衰可分为LVEF降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HF-REF)和LVEF保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HF-PEF)[13]。HF-REF患者的LVEF下降，左室扩张呈球形，心肌壁变薄和左室收缩功能障碍，常伴有二尖瓣返流；交感神经过度活动是慢性收缩性心衰，以及无症状左心室收缩功能障碍患者的重要特征。REACH-Pilot是第一个研究RSD治疗慢性心衰的小型研究，主要探讨心衰患者行RSD治疗的安全性。研究发现，RSD可以改善与慢性心衰有关的血流动力学指标和神经激素水平，从而改善心功能，提高运动耐量，且无严重并发症发生[14]。Fukuta等对HF-REF患者进行Meta分析显示，RSD可能通过减轻水钠潴留、抑制外周血管收缩和RAAS活性，减轻了心脏的前后负荷，抑制交感神经活性，进而改善HF-REF患者的左心室收缩功能和心脏重塑[15]。此外，交感神经过度激活可以提高心率，心率增快可以使心血管病发生风险增加，β受体阻滞剂通过减慢心率，降低心肌耗氧量被多个指南推荐为治疗心衰的首选药物之一。研究表明，心衰患者行RSD治疗后心率显著降低，且无严重不良事件[16]。Hopper等的临床试验显示，伴有肾功能不全的慢性心衰患者行RSD治疗，12月后观察到NT-proBNP降低和改善葡萄糖耐量异常，心脏和肾脏功能指标无恶化[17]。Qiming等临床研究表明，严重心衰患者经RSD治疗后，患者24 h尿量明显增加，与术前相比血浆肾素、醛固酮、血管紧张素Ⅱ、BNP、多巴胺、肾上腺素和NE等神经激素水平降低，心率或血压无明显变化，LVEF增加，心衰症状有所改善，研究中没有出现心律失常、少尿、肾动脉夹层等并发症[18]。

HF-PEF患者的LVEF正常，长期高血压是造成HF-PEF患者舒张功能障碍的主要原因；慢性压力负荷导致了向心性左室肥厚和心脏重塑，舒张功能受损和左心室异常松弛和充盈。Schirmer等的试验性研究表明，RSD可以改善高血压造成的心脏舒张功能障碍性心衰，高血压伴慢性心衰患者行RSD治疗后6个月，血压和心率均降低，左心室心肌质量降低，左心室舒张功能得到改善，更重要的是，这种心脏结构性和功能性的改变与血压、心率的变化不完全相关，表明SNS活动的减少直接影响着心脏表型[19]。另外，对于大多数血压正常或者低血压的患者，有显著降压效果的传统心衰治疗药物常显示预后不佳。有研究表明，RSD并没有降低基线SBP为120 mmHg患者的血压，却能改善慢性心衰人群6 min步行距离[20]。因此，RSD治疗慢性心衰、改善心脏重塑效应可能部分独立于血压。研究表明，舒张功能不全的心衰患者行RSD治疗后6～12月，左心室肥厚和舒张功能得到明显改善，且无明显并发症[16，21]。

RSD也能控制慢性心衰相关并发症。Ott等研究发现，RSD可以减少患者蛋白尿，降低肾阻力指数的基线水平，表明RSD可以在一定程度上改善慢性肾功能不全等肾脏疾病的肾功能；研究显示，RSD在中重度肾功能不全患者中也是安全的[22]。有研究表明，难治性高血压伴OSAS患者接受RSD治疗3～6月，不仅收缩压和舒张压降低，睡眠质量指数也得到改善，表明RSD对于OSAS患者的治疗可能也是一种潜在的选择[23]。胰岛素抵抗依赖于交感神经活动，约有50%的症状性心衰患者患有胰岛素抵抗和2型糖尿病。Bohm等研究表明，进行RSD后餐后2 h血糖和糖化血红蛋白浓度下降，因此RSD可能降低心衰的发生风险[20]。RSD降低肾交感神经活性，不仅有效改善慢性心衰及其并发症，而且阻断了交感神经相关的危险因素，有效降低了慢性心衰的发生率。

4 小结与展望

综上所述，大量临床研究证据支持RSD治疗慢性心衰的安全性和有效性，RSD可以纠正血流动力学紊乱和降低与交感神经活性有关的神经激素水平，提高心功能和心脏重塑，改善慢性心衰患者的症状以及治疗慢性心衰相关并发症，且无严重不良事件，能够很好的降低慢性心衰的发病率和死亡率。

目前，针对于RSD治疗慢性心衰的基础研究和和临床试验不断增多，但还有许多问题不明，比如探究出RSD合适的消融位点、射频强度、消融成功的评价指标、适应证和禁忌证等，交感神经消融理论上的优势也并未完全服务于临床。另外，针对RSD治疗慢性心衰的动物模型研究结果能否运用于人类临床试验，考虑到不同的肾交感神经解剖、人类交感神经再生长、入选患者条件、尚不完备的RSD技术等因素，因此还需要不断深入研究。在充血性心衰患者中，已有多个评估该技术安全性及有效性的临床研究正在进行中，如Symplicity-CHF、RE-ADAPT-CHF及SWAN-HF等,这些研究结果的揭晓将有助于回答RSD治疗慢性心衰的上述问题，推动慢性心衰的防治[24-25]。