三氟乙胺盐酸盐在医药合成中的应用进展

陈明炎 戴佳亮 项文勤 张勇耀 赵卫娟

(浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州310023)

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2,2,2-三氟乙胺盐酸盐，CAS 373-88-6，英文名称为2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride。分子式C2H4F3N·HCl，分子质量135.51，常温下为浅黄色固体，熔点222～226 ℃，密度1.24 g/cm3，折射率1.300～1.302，在空气中易吸潮。

三氟乙胺盐酸盐在医药领域应用广泛，由其合成的药物中间体及其原料药(API)可用来治疗各种心血管疾病、精神疾病和免疫调节混乱等。介绍了三氟乙胺盐酸盐在医药学中的合成应用。

1 三氟乙胺盐酸盐在医药合成中的应用

1.1 心血管疾病类药物

Amira Pharmaceuticals公司以三氟乙胺盐酸盐制备的苯氧苯基化合物，类似结构如1b[1]和N,N-二取代胺基烷基联苯，类似结构如2c[2]，合成路线分别见式1和式2，均为前列腺素D2(PGD2)受体拮抗剂，能单独或与其他药物联合使用预防和治疗呼吸系统和心血管疾病，各种过敏或非过敏性炎症及缓解炎症疼痛，控制免疫及代谢混乱。

辉瑞公司的Bell等[3]开发的多胺基取代的吡唑嘧啶系列衍生物，类似如结构3c，为cGMP(环磷酸鸟苷)-磷酸二酯酶抑制剂，特别是5型磷酸二酯酶PDE5抑制剂。细胞内cGMP浓度的增高，会导致平滑肌松弛和血管扩张，舒缓血压。而cGMP能被cGMP-磷酸二酯酶，主要是PDE5降解成GMP。该吡唑嘧啶系列衍生物就是通过抑制cGMP活性而增高细胞内cGMP浓度，从而达到治疗高血压等疾病的目的。三氟乙胺盐酸盐合成3c的合成路线见式3。

查尔酮是一类天然的黄酮类化合物。美国生物技术公司AtheroGenics的Worsencroft等[4]开发的磺酰胺基取代的查尔酮衍生物，结构如4c，可以抑制血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达，治疗由于VCAM-1调节混乱引起的疾病。VCAM-1广泛表达在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞(不包括中性粒细胞)，调节着一系列炎症性疾病包括关节炎(包括类风湿性关节炎)、哮喘、皮炎、牛皮癣、肠炎、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾炎及心血管疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛和小动脉疾病等。三氟乙胺盐酸盐合成4c的合成路线见式4。

美国必治妥施贵宝(Bristol-Myers Squibb)公司的Sulsky等[5]开发的环状磷酸酯芴衍生物，类似结构如5c以及Dickson等开发的吡咯烷基取代的芴衍生物[6-7]，类似结构如5d和氮杂环丁烷芴衍生物[8]，与以上两大类芴衍生物有近似的结构：中间的环状磷酸酯或吡咯环替换成氮杂环丁烷，均具有抑制微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)的作用。MTP可以刺激甘油三酯(TG)、胆甾醇酯(CE)和磷脂酰胆碱(PC)在小单层脂质体之间的运输，所以通过该类化合物的药物作用，可以降低血脂、胆固醇，预防动脉粥样硬化，治疗胰腺炎、高脂血症、高血糖、肥胖或II型糖尿病(NIDDM)等疾病。三氟乙胺盐酸盐可与由芴甲酸和1,4-二溴丁烷为起始原料合成的5a反应，得到中间体5b。5b可与不同的二羟基苯甲酰胺化合物反应得到各类环状磷酸酯芴衍生物，如5c，可与不同的吡咯烷反应得到各类吡咯烷基芴衍生物，如5d，总的合成路线见式5。

葛兰素史克集团的Daugan等[9]开发的N-(哌嗪苯基)联苯甲酰胺类化合物和辉瑞公司的Chang等[10]开发的N-(苯并吡啶)联苯甲酰胺类化合物，可抑制肝脏产生apoB-100(血清载脂蛋白B-100)；抑制肠道产生乳糜微粒、apoB-48(载脂蛋白B-48)和MTP(微粒体甘油三酯转运蛋白)。ApoB-100是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的主要组成蛋白，LDL-C浓度过高会引起动脉粥样硬化和冠心病。ApoB-48则是乳糜微粒的主要组成蛋白。MTP抑制剂可以降低胆固醇和甘油三酸酯浓度，并且促进肠道脂质的吸收。三氟乙胺盐酸盐可以修饰6a，得到N-(哌嗪基苯基)联苯甲酰胺类化合物6b，合成步骤见式6。同样，以三氟乙胺盐酸盐为原料，以类似的合成路线可以得到三氟乙胺修饰的N-(苯并吡啶)联苯甲酰胺类化合物。

日本富士(Fujirebio)公司的Nakashima等[11]开发了一系列以嘧啶环为核心的衍生物，如噻吩酮嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物等，能增强肺部的呼吸功能，加强低血氧下的肺血管收缩，对于增加PaO2(动脉血液氧气分压)，降低PaCO2有着明显功效。且该化合物毒性低，可以作为药物改善低血氧和急性呼吸功能不全患者的PaO2，预防和治疗低血氧症或其导致的呼吸道疾病。三氟乙胺盐酸盐可以合成喹唑啉衍生物7b，合成路线见式7。

美国必治妥施贵宝公司的Murugesan等[12-13]开发的联苯异恶唑磺酰胺类化合物，结构如8c，为内皮素拮抗剂，主要用于治疗高血压，还可治疗与肾脏有关的疾病如急、慢性肾功能衰竭，肾损伤、肾硬化、肾毒性等和各类缺血、缺氧性疾病。三氟乙胺盐酸盐可作为起始原料合成8c，合成路线见式8。

激素血管紧缩素II被认为是一种强力的血管加压剂，是由血管紧张素Ⅰ在血管紧张素转化酶的作用下水解产生的多肽物质，能使哺乳动物产生高血压。美国礼来公司(Eli lilly)的Boyd等[14]制备的苯基杂环衍生物，能有效控制、调节人体内的血管紧缩素II活性，治疗由此引起的各类疾病如高血压、充血性心力衰竭、认知障碍和肾功能不全导致的糖尿病、高血压肾病、青光眼以及非甾体类消炎药引起的肾脏损害等。三氟乙胺盐酸盐可用于合成具有以上药效的苯基杂环衍生物9c，合成路线见式9。

1.2 精神类疾病药物

豪夫迈·罗氏公司开发了异恶唑-吡唑的衍生物[15-16]，类似结构如10c，其可以高选择地反相刺激γ-氨基丁酸(GABA)Aα5受体。含该系列的异恶唑-吡唑衍生物包括盐和酯类可以用来增强记忆，治疗和预防急、慢性神经障碍，认知障碍、老年痴呆症、帕金森氏症、精神分裂、孤独症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病。三氟乙胺盐酸盐及三氟乙胺为主要原料合成最后的目标产物，以三氟乙胺盐酸盐合成10c的合成路线见式10。

葛兰素史克集团的Eatherton等[17]开发的哒嗪系列衍生物，具有如11b的类似结构，可以抑制β-淀粉样蛋白缩氨酸1-42(β-amyloid peptide 1-42)的产生，用于治疗由于β-淀粉样蛋白水平增高或堆积引起的疾病，特别是阿尔茨海默症(老年痴呆症)。三氟乙胺盐酸盐用于修饰药物分子，最后形成目标化合物11b，合成路线见式11。该集团的Parr等[18]开发出新型组胺H3受体拮抗剂和反兴奋剂，为四氢苯并吖庚因系列化合物，也能治疗神经和精神方面的疾病，如阿尔茨海默症和神经退化性疾病所导致的认知障碍。三氟乙胺盐酸盐可以制备四氢苯并吖庚因12d，合成路线见式12。

豪夫迈·罗氏公司的McArthur等[19]开发的4-吡啶基咪唑系列衍生物，为代谢型谷氨酸受体2(mGLuR 2)拮抗剂，可以预防和治疗与mGLuR 2关联的急慢性神经混乱，包括精神分裂、老年痴呆症和记忆缺失等，也可治疗由于大脑缺氧、脊椎受损、心跳骤停和低血糖等引起的大脑功能不足。mGLuR 2拮抗剂还可以控制人体神经胶质瘤细胞的分裂生殖。三氟乙胺盐酸盐可合成其中的4-吡啶基咪唑衍生物13b，合成路线见式13。该公司的Ceccarelli等[20]开发了含三氮螺旋哌啶衍生物，结构如14c，能很好地抑制甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)且选择性抑制甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)的活性，提高NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体功能。所以该化合物可以治疗与神经相关的疾病，如精神病、疼痛、记忆和学习的神经功能紊乱、精神分裂症、痴呆和其他认知受损的疾病，如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏症等。三氟乙胺盐酸盐合成14c的合成路线见式14。

法国国家卫生研究院(INST NAT SANTE RECH MED)的Schwartz等[21]开发的1-氨基丁酰基-2-羧酸酰胺吲哚，类似结构如15c，能抑制内源性神经肽(特别是胆囊收缩素，CCKs)钝化生成的三肽基肽酶Ⅱ(TPPⅡ)，可以作为药物治疗饮食失调、肥胖、精神病和相关的精神障碍，还可以制成专用于减肥的化妆品。三氟乙胺盐酸盐可以合成多种该系列吲哚化合物，其中合成15c的合成路线见式15。

1.3 免疫调节药物

美国默沙东的Cash等[22]发明了最新的氮杂吲哚化合物，可以作为JAK(非受体酪氨酸激酶)抑制剂，治疗由于JAK混乱所导致的疾病如风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和癌症等。三氟乙胺盐酸盐可以合成其中数种氮杂吲哚化合物，如16e，合成路线见式16。以不同BOC保护的氨基酸为起始原料与三氟乙胺盐酸盐反应得到含氯吡嗪类化合物，参照该合成路线可以得到其他数种该系列氮杂吲哚化合物。

该公司的Butcher 等[23]也参照以上合成路线，以三氟乙胺盐酸盐合成氮杂吲哚类化合物。首先是合成含溴吡啶类化合物，如合成17c，见式17。此系列化合物，通式见18a，进一步合成氮杂吲哚类化合物18b，见式18。

瑞士的豪夫迈·罗氏公司的Hendricks等[24]开发了一类吡咯吡嗪衍生物，可以作为JAK和SYK(脾酪氨酸激酶)的抑制剂，且选择性地抑制JAK3，能治疗自发免疫性和炎症性疾病。三氟乙胺盐酸盐可以合成吡咯吡嗪衍生物19b，见式19。

Palau Pharma公司的Salas Solana等[25]开发的嘌呤衍生物，结构如20e，也是一种JAK3激酶抑制剂，可以作为新型有效的移植排斥反应的免疫抑制剂，治疗免疫、炎症和各种增生类疾病，如牛皮癣、风湿性关节炎、肠炎和糖尿病的并发症等。三氟乙胺用作合成该系列中的嘌呤衍生物20e，合成路线见式20。

趋化因子是由细胞释放的一类小分子蛋白质细胞因子，对炎性细胞因子具有强大的趋化活性，能趋化吸引各种细胞，如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞向炎症部位聚集。默沙东公司的Yang等[26]发明的氨基环戊杂环化合物，结构如21b，是一类趋化因子受体活性调节剂，能预防和治疗炎症、免疫调节混乱，如过敏性疾病包括鼻炎、皮肤炎和哮喘等，自身免疫性疾病包括风湿性关节炎和动脉粥样硬化等。以三氟乙酸盐酸盐合成21b的合成路线如式21所示。

1.4 其他药物

辉瑞公司的Carpino等[27]开发的二肽衍生物，类似结构如22c，是一种生长激素促分泌素，能增加体内生长激素水平，治疗和预防骨质疏松、充血性心力衰竭、肥胖和衰老后的虚弱，衰减大手术后的蛋白质降解，加速骨折修复和伤口愈合，减少慢性病导致的恶病体质和蛋白质缺失，加速烧伤病人或手术病人的恢复，增强肌肉力量、保持皮肤厚度、稳定肾脏代谢。以三氟乙胺盐酸盐为原料可合成中间体22b，其最终可合成二肽衍生物22c，合成路线见式22。

意大利Farmitalia Carlo Erba公司的Boyd D B等[29]开发了雄甾烷-3-酮衍生物，如含二三氟基取代的23b[28]和单三氟基取代的24b。该系列化合物可以抑制雄性激素的活性，即抑制睾丸素5α还原酶，在医学上可以治疗良性前列腺增生、前列腺和乳腺癌、脂溢性皮炎、女性多毛症和男性型脱发等由雄性激素失调引起的相关疾病。三氟乙胺盐酸盐合成23b的合成路线见式23，大致步骤为：先由三氟乙胺盐酸盐、三光气和三乙胺制取1,3-二三氟乙基尿素，再和雄甾烷-3-酮23a反应得到目标化合物23b。三氟乙胺盐酸盐合成24b的合成路线见式24，大致步骤为：三氟乙胺盐酸盐和三乙胺溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌15 min，加入24a，加热回流4 h。真空浓缩，残留物柱层析分离得到目标产物24b。

Glenmark制药公司的Lingam等[30]开发的含芳基取代的烯族化合物可以作为磷酸二酯酶10A(PDE10A)的抑制剂，磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，降解细胞内的cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。三氟乙胺盐酸盐可以合成其中数种PDE10A抑制剂，如25b和25b′等，合成路线见式25。

辐射可以抑制恶性肿瘤细胞的生长，或者配合外科手术已普遍应用于抗癌领域。为了增加辐射治疗的效果，各种低氧细胞的辐射增敏剂已被开发出来，如日本京都大学和大金公司联合申请的专利[31]，开发出的含氟3-硝基三唑化合物就是一种放射增敏剂，它能促进难处理的缺氧细胞在辐射下失活。由三氟乙胺盐酸盐合成的含氟3-硝基三唑化合物26b的合成路线见式26。

2 结语

三氟乙胺盐酸盐在医药领域中的应用非常广泛，对其进行更深入的研究、探索新的制备工艺，将会给企业带来很大的经济效益。