早期血浆置换对高脂血症性急性胰腺炎患者疗效、预后和远期复发的影响

吴世浪

近年来，急性胰腺炎的发病率逐年上升[1]，而随着我国人群饮食和生活方式的改变，特别是高脂血症发病率和患病率的升高，高脂血症性急性胰腺炎(HLAP)的病例日益增多[2]。HLAP患者的临床表现与一般胰腺炎较为相似，但HLAP患者普遍存在糖尿病、肥胖和酗酒等危险因素，并表现为乳糜血和明显的高甘油三酯血症[3]。目前，针对急性胰腺炎的常规治疗方案如进食减压、生长抑素及其类似物等治疗，对HLAP患者的改善作用并不十分显著，患者的恢复时间较长，预后不佳。研究显示，采用强化降脂治疗可以有效降低患者血脂水平，并改善全身炎症反应，而在早期采用血浆置换对于改善HLAP患者的病情和预后也有积极意义[4-5]，但二者联合应用的研究较少，对近期预后和远期复发的影响尚不十分明确。为此，我院对90例HLAP患者进行了前瞻性比较研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月至2017年7月间我院收治的HLAP患者，纳入标准：①符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》中重症胰腺炎的诊断标准[6]；②存在静脉乳糜状血或血甘油三酯>11.3 mmol/L；③临床资料完整、发病时间明确。排除标准：①合并休克、呼吸衰竭等不耐受血浆置换；②存在严重凝血功能紊乱或明显出血倾向；③对实验所用药物成分过敏。共纳入患者90例，按随机数字表法分为对照组和实验组，各45例。两组的基线资料(见表1)比较不存在统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院医学伦理学委员会审议通过，并与患者家属签订知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组治疗方案

收入ICU行重症监护、禁食水、胃肠减压，应用补液、解痉、镇痛、生长抑素类似物、必要时抗生素治疗，对照组给予非诺贝特片(法国利博福尼制药公司，国药准字H20100602，200 mg)，200 mg/次，2次/d、低分子肝素钙注射液(深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，1 mL:5 000 U)，5 000 U/d皮下注射强化降脂治疗。

1.2.2 实验组治疗方案

在对照组的基础上，联合应用早期血浆置换：在患者发病24 h内开始进行，首先于股静脉穿刺置入双腔导管，使用尤斯4008S血液透析机(德国费森)及其配套管路，每次使用新鲜冰冻血浆2 000～3 000 mL进行等量置换，置换时间120～180 min。管路采用低分子肝素钙进行抗凝处理，凝血功能明显异常时采用无肝素化。

表1 两组基线资料的对比

1.2.3 评价指标

比较两组治疗前和治疗1 d、7 d后的血清AMY、TG、PCT和Ca2+水平，并发症发生率以及ICU留治和住院时间，绘制生存曲线，分析两组患者28 d死亡风险和12个月复发情况的差异。分别于治疗前、治疗后1 d和7 d抽取患者静脉血样，使用E411电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏)及其相应试剂对AMY、TG、PCT和Ca2+水平进行定量分析。并发症主要统计多器官功能障碍(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)和弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)。

1.2.4 随访

根据病案信息对患者进行随访，入院后第一个月每2周通过电话和门诊进行随访，之后每2个月电话随访，主要终点事件为全因死亡，次要终点事件为胰腺炎复发。随访时间为12个月，随访截止于2018年7月30日。

1.3 统计学方法

数据处理采用SPSS 25.0统计软件。计数资料以n(%)表示，组间比较采用2检验；计量资料以±s表示，组内比较采用重复测量方差分析，两组间比较采用t检验。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并采用Log rank检验计算风险比(Hazard ratio,HR)。P<0.05为数据差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后AMY、CRP、TG和Ca2+水平的对比

治疗前，两组的AMY、CRP、TG和Ca2+水平无统计学差异(P>0.05)；治疗7 d后，两组的AMY、CRP、TG均较治疗前明显降低，Ca2+水平明显升高(P<0.05)，其中，实验组治疗1 d和7 d后的AMY、CRP、TG明显低于对照组，Ca2+水平显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后AMY、CRP、TG和Ca2+水平的对比

注：*与本组治疗前相比，P<0.05

2.2 两组治疗结局的对比

实验组的ICU留治时间、住院时间均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。实验组并发症总发生率为13.33%，显著低于对照组的31.11%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.3 两组近期预后的对比

对照组和实验组的28 d死亡率分别为20.00%(9/45)和6.67%(3/45)，实验组的死亡风险明显低于对照组(HR=0.303，95% CI 0.098-0.941，P=0.047)，见图1。

表3 两组ICU留治时间、住院时间的对比±s，d)

表4 两组并发症发生率的对比 [n(%)]

注：*与对照组比较，2=4.114，P=0.043

图1 两组近期预后的对比

2.4 两组远期复发情况的对比

对照组和实验组的12个月内的复发率分别为13.89%(5/36)和2.38%(1/42)，实验组的复发风险明显低于对照组(HR=0.163，95% CI 0.033-0.815，P=0.042)，见图2。

图2 两组远期复发情况的对比

3 讨论

尽管HLAP的发病率约占我国急性胰腺炎患者的10%左右，显著低于胆结石和饮酒相关的急性胰腺炎，但伴有高脂血症人群发生急性胰腺炎的风险明显高于其他因素，且HLAP患者的病情更为严重[7]。尽管目前关于急性胰腺炎治疗的研究取得了诸多进展，但HLAP相关研究较少，早期血浆置换术的应用及其对患者近期生存和远期复发的作用尚缺乏研究证实。

高甘油三酯血症是HLAP患者的典型特征，也是引发急性胰腺炎的重要因素，快速、有效地降低血脂水平，是HLAP治疗的关键[8]，有研究显示，HLAP患者的TG水平早期降至5.65 mmol/L以下具有更好的预后[9]。目前，去除病因、应用低分子肝素钙和降脂药物是HLAP常用的强化降脂治疗，其中，低分子肝素能够有效刺激脂蛋白脂酶的活化[10]，加速甘油三酯的降解，降脂药物(尤其是贝特类药物)通过抑制TG合成酶(乙酰辅酶A羧化酶)活性，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及极低密度脂蛋白，并减少乳糜微粒的分解；而血浆置换通过分离患者血浆并会输新鲜血浆，能够快速、高效低清除循环TG以及其他血脂水平[11]。本研究通过对比在常规急性胰腺炎治疗的基础上分别应用强化降脂治疗与联合早期血浆置换，结果显示，治疗1 d后，两组患者的TG水平均出现显著降低，而其中，实验组的TG明显低于对照组，这显示，应用常规强化降脂治疗可以短时间内显著降低HLAP患者的TG水平，但联合早期血浆置换后可以在短期(1 d)内将半数患者的TG降至目标值(5.65 mmol/L)一下，因而疗效更为突出。

血清胰酶水平是诊断和评估急性胰腺炎的常用指标，尽管其水平与胰腺损伤程度以及全身炎症反应水平无明显的线性关系，但血清胰酶水平的快速降低对于评估治疗有重要价值[12]；CRP是临床常用的感染性和非感染性炎症标志物，动态观察CRP水平有助于评估患者全身炎性反应水平[13]；血钙是与急性胰腺炎高度相关的电解质，尤其对于胰腺炎病情恶化，出现出血坏死时，脂肪酶在组织内被激活，分解的脂肪与钙结合成皂化斑，造成钙的降低，血钙降低的水平提示了疾病的严重程度以及疾病的预后情况[14]。由表2可见，治疗7 d后，两组的AMY、CRP均较治疗前明显降低，Ca2+水平明显升高(P<0.05)，其中，实验组治疗1 d和7 d后的AMY、CRP明显低于对照组，Ca2+水平显著高于对照组。非诺贝特是常用的贝特类降脂药物，除了其调脂作用外，还可以通过PPAR-α和NF-κB等通路调节炎性因子和急性时相蛋白的释放，调节局部和全身炎性反应。而采用早期血浆置换，不但能迅速降低血脂，还可以清除循环炎性介质水平、阻止胰腺组织的坏死进展[15]；也有研究认为，早期有效清除促炎因素和炎症因子，可以阻断炎症的 “级联反应”，从而减轻全身炎症反应的持续作用[16]。得益于上述机制，实验组患者表现为AMY和CRP的快速降低以及Ca2+水平的迅速恢复，Mahemuti等[17]对我国新疆维吾尔族HLAP患者的研究也得出了类似结论。

急性胰腺炎患者常发生多种并发症，不仅严重影响患者的近期预后，也是患者复发和再入院的重要因素。有表3可见，得益于强化降脂与早期血浆置换的联合应用，实验组患者的治疗时间更短、并发症发生率也更低，这与Lu等[18]的研究结果较为一致。此外，本研究通过对比两组患者的近期预后，结果显示，实验组的28 d死亡风险均明显低于对照组，这显示出强化降脂联合早期血浆置换可以显著改善患者的预后，Wang等[19]对重症HLAP患者的研究也是显示在连续床旁血液滤过基础上联合血浆置换可以降低患者的死亡风险。同时，实验组患者远期复发风险较低，分析原因可能与实验组患者早期恢复较快且相关并发症的发生率较低有关[20]。

综上所述，在高脂血症性急性胰腺炎患者中应用早期血浆置换能够明显改善患者病情，减少并发症发生率，降低患者近期死亡和远期复发风险。