肾周脂肪粘连的预测及对肾部分切除术影响的研究进展

孔斌 侯旭 魏伟 杨进益

目前国内外泌尿外科指南推荐对T1N0M0期肾肿瘤行肾部分切除术(partial nephrectomy， PN)，随着腹腔镜技术的发展进步，对T1aN0M0期肾肿瘤行腹腔镜肾部分切除术(laparoscopic partial nephrectomy， LPN)已成为主流术式[1-2]。基于肿瘤本身解剖学特点的评分系统，如R.E.N.A.L.评分系统、PADUA评分系统和肾肿瘤侵入指数(renal tumor invasion index， RTII)等10余种肿瘤评分系统[3-4]，可以用于预测PN的复杂性、疑难度和并发症发生率，同时也可以在术前指导患者选择合适的手术方式。但是，这些评分系统没有考虑到肿瘤生长的“周围环境”，即肾周脂肪的状态，肾周脂肪的状态直接影响手术的复杂程度及患者术后的恢复。

肥胖不但与肿瘤的发生有关，而且直接影响手术进程[5-6]。虽然LPN可在肥胖患者中安全进行，但其术后较严重并发症(Clavien Ⅲ级及以上)发生率与非肥胖患者相比仍然较高。内脏脂肪比例高的患者手术时间更长、估计失血量更多、并发症发生率也更高[6-9]。肾周脂肪状态其中包含肾周脂肪粘连(adherent perinephric fat， APF)，也称为黏稠脂肪(sticky fat)或不友好脂肪(hostile fat)[10]。APF的存在增加了手术暴露肾脏及肾门的难度，因此会增加手术时间和术后并发症发生率。PN术前对APF进行预测对肾细胞癌患者预后有重要意义。

一、APF的发生率

APF定义为黏附于肾周围的炎性组织[10]，其存在使得肾脏的游离和肿瘤的暴露变得更加困难，使手术操作难度增加，并可能导致分离出血和肾包膜剥脱[11-13]。PN术中APF的发生率难以确切统计。术中APF的识别是主观的，许多对APF的研究采用手术医生定义的“存在”或“不存在”二元分类[14-15]。因此APF的发生率变化范围很大，从10.6%到55.2%[10，13]，多数认为发生率为30%～40%[11-12，16]。

为了能客观量化分析，有人根据量化的客观标准对APF进行分级评分。Zheng等[17]将APF分为3级，D1容易分离：与肾包膜粘连最轻，术中分离脂肪的时间<10 min；D2中等难度分离：需要10～20 min分离脂肪；D3分离困难：构成“黏稠”脂肪，需要>20 min的时间分离。为简化他们将其修改为“分离不困难”和“分离困难”两个级别。Dariane等[16]术前应用0～3分共4级对APF进行评分：0分为无肾周脂肪；1分为无APF；2分为有APF，分离时一般可以保证不致肾包膜剥脱；3分为黏稠的APF，难以保证分离过程中肾包膜不剥脱。

尽管有以上这些尝试，但仍缺乏明确客观的定义，加上分类不统一，使APF的发生率差异较大。正如过去White和Derweesh在社论中“当你看到它时你就知道了”的评论一样，认为PN手术技术娴熟的泌尿外科医生能够认可并且在术中遇到的时候识别APF[14]。

APF在健康人群中的发生率尚不清楚，其在恶性肿瘤患者中的发生率是否增加仍有待进一步研究。

二、APF的病因及病理表现

APF病因复杂，APF在CT成像时肾周脂肪显示条索状改变，慢性系统性炎症可能是其潜在病因[10，18]。而慢性系统性炎症与代谢综合征(包括糖耐量异常、血脂异常和高血压在内的一系列疾病)相关，代谢综合征增加了患心血管疾病、2型糖尿病和全因死亡的风险[19]。内脏脂肪细胞肥大已被认为是代谢综合征的重要致病因素[20]。

脂肪细胞功能障碍可引起代谢综合征患者全身慢性炎症反应。脂肪组织是一种内分泌器官，脂肪细胞堆积可导致胰岛素信号传导通路异常和脂质失衡[21]。内脏脂肪细胞肥大并分泌细胞因子，导致巨噬细胞浸润和慢性炎症通路激活[22-23]，包括白细胞介素-6受体在内的细胞因子、趋化因子等炎症介质和纤溶酶原激活物抑制剂1型所致的纤溶活性降低，参与粘连形成[24-26]。当影响肾周脂肪时，脂肪和肾包膜之间会形成纤维粘连，导致APF形成。

Dariane等[16]比较了患者肾周脂肪的组织学改变，经病理HE染色的肾周脂肪组织纤维化区域比例，无APF组为24%，有APF组为25.6%，组间无显著性差异。组织学分析未观察到脂肪细胞周围纤维化或炎症方面的差异，两组均未观察到有巨噬细胞浸润。Narita等[26]的研究显示有或无APF的肾周脂肪组织内巨噬细胞的平均数目也无显著性差异，即两组之间CD68+细胞平均数量相似(4.74个细胞/200 mm2与4.83个细胞/200 mm2；P=0.934)。APF组中脂肪细胞体积更大，纤维与肾包膜结合紧密，血管也更丰富[16]。

已经证实，健康男性过量进食会增加白色脂肪组织中胶原沉积和新血管形成，而不会引起炎性细胞的聚集、沉积[27]。这样炎症和胶原沉积并不必然相关，仅仅内脏脂肪的增加就可导致APF。因此，Dariane等[16]提出轻度炎症最终导致纤维化。免疫细胞充当了“成纤维细胞”的角色，并最终从脂肪组织中消失。

恶性肿瘤可以产生炎症微环境，作为肿瘤发生、发展的关键因素，可以促进细胞增殖、基因组不稳定以及新血管生成；炎症细胞以及产生、增加的细胞因子和趋化因子影响肿瘤生长、分化、扩散及转移[28]。这种炎症同样可以促进周围组织的纤维化。纤维化通常见于胃肠道的恶性肿瘤，例如小肠类癌分泌的血清素可以介导局部和远端组织纤维化[29]。肾细胞癌也可表达、分泌血清素，这也可能参与形成APF[30]。

关于APF术前活检的必要性尚未定论。在有些医学中心，对适合PN的肾脏占位患者术前进行活检以确定有无APF[31]。但是，这种医源性创伤可能会加重局部炎症和纤维化。其面积虽然很小，但直接位于肾肿瘤区域，会增加术中分离脂肪难度。因此，APF术前活检的必要性尚存争议。

三、APF的预测

APF的预测包括临床、影像学和病理学检查等。外科医生更看重术前临床和影像学因素。使用影像学技术本身不能看到APF，但可以根据临床和影像学特征在手术前预测APF。

1.MAP(Mayo Adhesive Probability)评分系统：Davidiuk等[18]在单变量分析中发现了5个与APF相关的因素，包括男性、高体重指数(BMI)以及CT影像上的3个参数：外侧及后侧肾周脂肪厚度、肾周脂肪条索样改变。进一步多因素分析得出：肾脏后侧脂肪厚度及肾周脂肪在影像学上的条索状改变能很好地预测APF。因此，他们制定了一个全新的基于影像学的评分系统即MAP评分系统，以期通过最简单的指标来预测PN手术中APF的可能性，MAP评分系统是第一个用于预测术中APF发生概率的评分系统(表1)。CT肾静脉平面后侧肾周脂肪厚度的测量方法见图1，CT上肾周脂肪条索状改变分型见图2。每个MAP评分值对应APF的患者比例分别为0分(6%)、1分(16%)、2分(31%)、3～4分(73%)和5分(100%)。Davidiuk等为腹腔镜机器人辅助肾部分切除术患者提供了一种易于使用的术前预测APF评分系统。

表1 MAP评分系统

图1 MAP评分系统中肾脏后侧脂肪厚度测量方法:在CT肾静脉(RV)平面测量后侧肾周脂肪厚度(PF)图2 肾周脂肪在CT影像上的改变(2A：无条索状改变，0型；2B：中度条索状改变，Ⅰ型；2C：重度条索状改变，Ⅱ型)

除MAP评分系统外，多项研究显示肾周脂肪增多(包括外侧肾周脂肪厚度或后侧肾周脂肪厚度)与肾周脂肪条索样改变和APF相关[15，18]。3项关于高的BMI和宽的腰围作为APF风险因素的临床研究结果一致[11，16，18]。应当注意的是BMI和腰围本身并不能区分皮下脂肪和内脏脂肪。

2.肾周脂肪密度：肾周脂肪密度是否与APF相关尚存争议。Bylund等[10]对29例患者的肾门层面脂肪密度进行了研究，发现其与APF无相关性。Martin等[14]的研究支持上述结论。单变量而不是多变量分析显示，肾周脂肪密度在CT值-80 HU时有预测作用。仅仅在肾门或肾静脉平面测量脂肪密度，这个小区域面积或许不能完全代表总的肾脏APF程度。Zheng等[17]研究的肾周脂肪表面密度(PnFSD)，是多变量分析中唯一与APF相关的变量。计算目标区域内CT值-190～-30 HU范围的CT值之和，除以CT值-190～-30 HU的面积百分比，得出肾周脂肪表面密度单位(SDPU)，每单位面积计数的CT值越大，表明脂肪密度越高。高密度脂肪通常位于APF中，并且可以预测分离困难程度(受试者工作特征曲线下面积为0.87，P<0.001)。Dariane等[16]发现非APF组有更低的CT测量平均值。

3.患者相关因素：临床中除了BMI和腰围外，年龄和男性也与APF相关，年龄增加和男性性别与内脏脂肪增加可能也存在这种关联性。Eisner等[32]发现男性肾周脂肪的增加大于女性。由于体重增加、肌肉萎缩和周围脂肪向心性转移等综合影响，在30～70岁人群中，男性内脏脂肪增加了200%以上，女性内脏脂肪增加了400%[33]。包括糖尿病、高血压和吸烟在内的合并症似乎并不能预测APF，仅Davidiuk等[12]的研究显示了高血压与APF相关。

四、APF和PN手术结果

Kocher等[13](n=245，LPN或RPN)、Khene等[11](n=202，RPN)和Dariane等[16](n=135，OPN或RPN)的大样本研究均证实APF会使手术时间延长、估计失血量更多。Davidiuk等[12]在一项对100例接受机器人辅助肾部分切除术患者的研究中发现，APF与手术时间延长之间有弱的相关性，但在调整多变量分析后显示这种相关性不明显，两组估计失血量也未见明显区别。Bylund等[10]的小样本(n=29)研究数据显示APF组手术时间更长，但在估计失血量方面未见明显异常。其中包括3例接受腹腔镜冷冻消融治疗的患者。考虑到游离肾门和肿瘤的难度增加，手术时间和估计失血量相应会增加。分析出血量增加是由于游离肾脏和分离APF时血管直接出血导致。

当患者存在APF时尽管会增加手术时间，但热缺血时间与非APF患者相比无明显差异[11，15-16]。在夹闭肾动脉之前，APF通常已经被分离，显露了肾脏及肿瘤，因此，手术时间增加而热缺血时间无明显差别。研究中未发现并发症发生率与APF之间的相关性。这表明尽管PN手术复杂，但有经验的术者能够妥善处理术后的并发症。

对于APF对肾功能影响的评估，Bylund等[10]研究发现APF与术后肾功能无相关性，但其研究样本仅包含29例患者。Dariane等[16]研究发现与非APF组相比，APF组患者慢性肾脏疾病分级更高以及术前/术后估计的肾小球滤过率更低。

五、前景与展望

目前围绕APF的研究(包括PN手术结果、MAP评分和风险因素)仍处于起步阶段，大多数研究为中小规模的回顾性研究，尚需要更大规模的前瞻性研究来验证或进一步完善MAP评分或通过识别危险因素和手术结果影响来提高风险评分。APF的定义仍然是主观的，需要客观的定义以便不同研究之间有更好的可比性，如使用能谱CT对肾周脂肪进行准确、客观的量化分级。在APF评估中采用多中心研究，可以减少APF研究的误差。MAP评分系统仅限于对APF的预测，没有结合当前肾形态学测量系统，将APF评分与肾形态学测量系统结合，可能会减少目前临床医生所使用的测量评分系统数量。目前的研究也没有对开放PN、LPN及机器人辅助肾部分切除术进行比较，尚需包含不同手术方式的队列研究来说明某一种手术方式在分离APF时是否更具优势或可以减少手术并发症。

六、结语

APF的病因是多因素的，与继发于代谢综合征的全身慢性炎症反应有关。已经确定有几个风险因素，APF在老年和男性人群中更为普遍，特别是BMI和腰围测量值较高的人群。APF的影像学危险因素包括肾周脂肪厚度增加和肾周脂肪条索样改变，基于此形成MAP评分系统，该评分系统预测性能已在小样本研究中得到验证。PN手术中APF与手术时间增加和估计失血量有关，与热缺血时间或术后并发症无明显相关性。尚需要更多的研究来确定APF危险因素及对PN的结果影响。MAP评分系统是否适用于预测我国APF患者需进一步临床研究和前瞻性研究结果证实。早期识别APF可以帮助外科医生评估手术患者的手术相关风险并制定科学、合理的术前计划。