我国仿制药一致性评价政策执行路径研究——基于史密斯政策执行过程模型

林伟臻，刘 平

(福建医科大学公共卫生学院，福建福州350122)

仿制药质量与疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价[1]。仿制药一致性评价是药品注册改革中的核心环节，有助于推动我国制药行业的供给侧改革，实现产业结构升级。2012年1月，国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》(国发[2012]5号)提出全面提高仿制药质量，分期分批开展仿制药一致性评价，为我国仿制药一致性评价工作定下基调[2]。2015年8月18日，由国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提出，到2018年底要完成《国家基本药物目录》中2007年10月1日前批准的化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价。2016年3月5日，国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration,CFDA)转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》[3]，一致性评价工作正式拉开帷幕。此次评价涉及化学药品批准文号范围广，时间紧，任务重，对整个制药行业，乃至整个医药、医疗、医保行业都有巨大影响。笔者运用史密斯政策执行过程模型分析我国仿制药一致性评价的政策执行过程中面临的问题，并提出政策建议，为更好地推进仿制药一致性评价工作提供借鉴。

一、理论基础与国外药物再评价政策沿革

(一)史密斯政策执行过程模型基本内容

史密斯在《政策执行过程》一文中提出了描述政策执行过程及影响政策执行因素的理论模型。史密斯认为，政策执行过程涉及大量政策相关要素，其中理想化的政策、执行主体、目标群体、政策环境为四个主要因素[4]。理想化的政策，指政策制定者所想达到的理想化的政策形式、类型、范围等。执行主体，指政府机构中负责政策执行的单位，包括组织机构与人员，执行者的能力与信念等都会直接影响政策执行结果。目标群体，即政策对象，泛指由于特定的政策决定而必须调整其行为的群体。环境因素，即与政策执行相关联的因素，包括政治环境、经济环境、文化环境、历史环境等。上述四个要素之间相互影响、相互作用，政策执行过程就是处理四个要素的紧张状态使其走向平缓状态的过程，而这一过程的结果又反馈到政策修定或制定新政策上，使政策在此过程中不断完善(图1)[5]。

图1 史密斯政策执行过程模型

(二)美国和日本药物再评价政策沿革

20世纪60年代“反应停”事件催生了美国的《Kefauver-Harris法案》[6]，该法案要求制造商在新药上市前必须向美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)提供证明安全性和有效性的临床试验信息。但是在1962年该法案出台之前上市的药品都没有经过有效性审查，于是FDA在60年代后期开展了“药物有效性研究项目”(Drug Efficacy Study Implementation)，对1962年之前上市的3 000多个药品进行有效性评估[7]。该项目由FDA与美国国家科学院、国家学术理事会合作，要求制药商在1967年1月14日前提交药物有效性证据，组织国家级科学家对1962年之前上市的药物做出有效性报告，截至1984年共完成了3 443个药物的评价。《Kefauver-Harris法案》规定仿制药也必须进行药物临床安全性和有效性研究，大量的研发费用导致仿制药失去了价格优势，市场份额大幅萎缩。在此背景下，《药品价格竞争与专利期补偿法案》于1984年应运而生，简化了仿制药申请，采用以原研药为参比制剂进行的生物等效性试验(bioequivalency，BE)作为临床有效性的依据。同时出台了《橙皮书》详细收录了FDA批准药物的活性成分、剂型、适应症等信息，并基于生物药剂分类系统提出了口服制剂生物等效豁免的理念，极大便利了仿制药的申请。FDA于1990年成立了专门的仿制药办公室，以加强评审力量，2012年探索建立了企业付费制度[8]，由仿制药企业支付审评相关费用，FDA承诺达到特定的审评绩效目标，有效解决了仿制药的审评积压。为了防止企业申请数据造假，FDA对临床研究机构实施定期和不定期的现场检查，确保其符合药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)和药物非临床研究质量管理规范(Good Laboratory Practice, GLP)的要求；在企业生产环节实施批准前检查，加大药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practices，GMP)的现场检查力度和违规惩处力度，以保障仿制药质量。

日本进行过3次药品再评价工程，分别是药效再评价、质量一致性再评价以及药品品质再评价[9]，由厚生劳动省主导，国立医药品食品卫生研究所、医药品医疗器械管理局等多部门共同负责实施。1971年进行的药效再评价工程，评价对象是1967年9月前审批的药品，基于企业提交的证明材料，由“药事食品卫生审议会”审议。此次评价耗时17年，共进行了29次再评价工作，评价约8 000个品种，并于1980年4月将药品再评价制度写入《药事法》[10]。质量一致性再评价开始于1984年，依靠文献检索的基础调查，结合企业提交证明文件进行审议，评价对象是1967年10月-1980年3月批准上市的包含新有效成分、新处方、新功效、新用量、新剂型和新工艺的药品[11]。1998年开始药品品质再评价工程与我国目前进行的仿制药一致性评价最为相近，对市场上所有的仿制药(主要是口服固体制剂)进行质量一致性和有效性再评价，采用体外溶出试验作为生物等效性评价的手段，由企业开展试验，厚生省对试验结果进行审批。厚生省还安排了第三方复核，对已通过评价的药品进行不定期质量核查，并且将溶出度试验数据汇编为“医疗用医药品品质情报集”公布，方便企业开展研究。这项工程一直延续到2011年，共评价了706个化学药品、4 588个批准文号。通过这项工程极大促进了企业对生产工艺与处方的研究投入，保证了仿制药的品质，推动整个行业转型升级。

二、我国仿制药一致性评价政策执行过程分析

(一)理想化的政策

史密斯模型中的理想化的政策包括：政策形式、政策类型、政策渊源、政策范围以及受到的支持度和社会认同度等[12]。就仿制药一致性评价而言，理想化的政策指围绕一致性评价工作的各项政策法规、指导意见及实施细则，一致性评价从提出到目前进入攻坚阶段，政策在执行过程中不断完善，但政策设计仍存在一些不足。

1.期限设置较紧，缺乏缓冲期。2016年5月CFDA发布289个列入基药目录的仿制药品种，要求在2018年底完成评价工作，时间为31个月，期限设置较紧。美国和日本在政策推进过程中都设置了一定的缓冲期，美国评估和结果公布分两阶段，日本更是分三阶段对仿制药的药效和质量进行评价。首先，BE试验难度较大，耗时长。一个品种的仿制药从药学研究到完成生物等效性试验耗时约16～24个月，美国一次性通过BE试验的成功率在50%左右，按此成功率我国的制药企业开展的BE试验面临较大失败风险，一旦失败不仅耗费大量人力物力，而且无法保证在规定期限完成一致性评价。其次，政策完善的过程一定程度上挤占任务期限。不管对于CFDA还是大部分制药企业，都是第一次开展一致性评价工作，在本阶段一致性评价工作任务提出之后，配套的指导方案未及时跟进，例如：评价的程序、参比制剂的选择等，企业试错成本大，不敢盲目开展工作，而政策完善的过程又会耗费一定时间，使得开展评价的期限更为紧迫。最后，一致性评价品种多，临床资源匮乏。289个评价品种，涉及药品批准文号多达17 396个，涉及药品生产企业1 816个，而有资质的评价机构仅数百家，尽管目前对生物等效性试验机构实行备案制管理，但依然供不应求。截至2018年2月，CFDA共发布2批通过一致性评价药品的公告，共22种，如果按期执行，医药市场可能出现两种情况：一是部分常用药品的市场短缺，二是临床必须药的生产由少数厂家垄断[13]。不管哪种情况都不利于药品市场的稳定。

2.一致性评价的协同政策未同步跟进。仿制药一致性评价政策目标的实现，需要引导制药企业决策方向与政策目标相一致。然而在政策执行过程中企业往往从自身利益出发，基于成本效益决定开展一致性评价的品种，导致企业对评价品种的选择可能与政策预期目标存在较大差异。目前，一致性评价备案情况也佐证了这一观点，部分成本效益较高的药品集中申报，而一些成本效益较差的品种面临被企业放弃的风险，需要制定配套政策来影响企业的成本效益，进而引导其决策。在三医联动框架下，医药、医疗、医保三方面政策将分别作用于企业成本效益价值链的不同环节，进而协同引导其决策行为(图2)[14]。例如：药品招标政策、医保支付政策都会直接影响药品的市场份额。一致性评价及其协同政策将通过对成本及效益两个维度的影响来引导企业决策行为，而政策的完善程度将决定企业对成本和效益的预期。但现阶段协同政策尚未落地，企业收益预期无法保证，其备案现状与政策目标尚存在差距。

图2 三医联动框架下的企业成本效益决策模型

(二)政策执行主体

政策执行主体包括执行机构和执行人员。机构工作负荷与执行力、人员的胜任力都会直接影响政策执行的结果。

1.执行机构的工作负荷。自一致性评价工作提出起，政策执行执行机构也经历着变革。政策执行初期，中国食品药品检定研究院成立仿制药一致性评价办公室，承担仿制药一致性评价技术审评、参比制剂的遴选、审评、实验结果的复核等工作，此时一致性评价办公室作为政策的主要执行机构，身兼数职，许多工作在探索中前进。随着部分企业完成了品种研究工作进入到申报审评阶段，仿制药一致性评价办公室已移交国家食品药品监督管理总局药品审评中心，由其负责申报评审阶段的工作。自审评中心接手后，明确了工作流程和部门职责，相继出台一系列的指南和技术性文件，一致性评价和参比制剂工作进展大幅提升。国家药品监督管理局考虑到评审力量有限，在2017年第100号公告中进一步“简政放权”，引入第三方机构作为补充[15]。例如：通过临床试验机构的第三方评估机制与药品复核的第三方检验报告，既能缓解临床试验资源短缺的问题，缓解制药企业的燃眉之急，又能减轻相关职能部门的负担，集中精力开展审评工作，提高审评工作效率。但与美国临床机构监管模式相比，管理权限下放仍然不够彻底，后者监管重点是申办方和临床试验研究者，使个体成为临床试验的责任主体。

2.执行机构的协调能力。公共政策多属性的特点决定了我国公共政策执行过程中需要多部门合作[16]。在一致性评价政策执行过程中涉及药品注册管理、药品价格、招标采购、医保支付等多方面内容，包含卫健委、医疗保障局、物价等多部门职责，为实现预期政策目标，需要各部门从自身职责出发开展工作。但目前一致性评价工作尚缺乏多部门协作机制，协同政策未及时跟进，影响政策有效执行。

3.执行人员的胜任力。我国每年仿制药申请数量众多，但审评工作人力资源相对不足，导致药品评审一度积压，虽然药品审评审批队伍已由2015年初的100余人增加至目前的600余人，但与美国专门负责仿制药审评工作的人员数量(近300人)相比仍显不足[17]。随着首批评价目录的完成，后续非基药品、口服固体制剂之外的其他药物剂型还涉及众多批准文号，企业为抢占先机可能出现集中申报的情形，短时间内药品审评中心必然面临大量申请，以当前的人员配置，评审压力较大。

(三)政策目标群体

目标群体是指公共政策发生作用的对象，是政策利益调整的目标。一致性评价政策的目标群体主要是制药企业，其执行能力、对政策的认同程度、利益需求与政策目标的一致性等方面因素都会影响其政策执行力，在一致性评价政策执行过程中我国制药企业还面临以下问题。

1.部分中小企业的政策执行能力有限。一致性评价政策不同于一般的公共政策，其政策目标的实现很大程度上取决于目标群体对于政策的执行情况。制药企业是开展一致性评价的主体，但其执行能力与政策任务要求并不匹配。就研发能力而言，在开展一致性评价的过程中，企业需对照参比制剂，开展包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标以及固体制剂溶出曲线的比较研究，由于研发投入不足，部分中小企业的研发团队并不能胜任此项工作。就评价成本而言，单品种BE试验费用约500万元，并且存在试验失败的风险，而中小企业仿制药品种市场份额小，BE试验费用相当于其数年的利润，费用负担难以承受。

2.可供选择参比制剂较少，信息获取困难。参比制剂的选择是一致性评价的关键，也是企业首要解决的问题。虽然CFDA陆续发布了参比制剂目录，出台了对国内市场改规格、改剂型、改盐基品种相应的技术指南，明确了开展一致性评价的方法及参比制剂的选择依据，并初步形成了《中国上市药品目录集》，但可供选择的参比制剂依然较少，时间的滞后也造成了部分企业选错参比制剂，前期投入成为无法收回的成本。确定参比制剂后，信息获取也是企业面临的一大困难。由于开展一致性评价的药品基本是上市较早的老品种，能够查到的只有原研药的处方信息，工艺信息获取困难，如果无法完成工艺研究，即使拥有正确的处方也难以做出溶出度一致的产品。

(四)政策环境

政策执行环境是指政策执行主体之外的各方面要素的总和，包括政治环境、经济环境、技术环境、法律环境等，笔者主要分析一致性评价的法律环境和社会环境。

1.缺乏完善的法律支撑。现阶段进行的仿制药一致性评价属于填补历史“旧账”，与美国和日本的仿制药再评价一样，是药品管理发展过程中的阶段性政策。2015年修订的《中华人民共和国药品管理法》对于仿制药的相关内容明显滞后于新出台的仿制药标准的政策规定，其对于新药和仿制药的判断原则仅是根据有无在我国上市和是否已有国家标准[18]。政策与法律规定的不一致，导致一致性评价工作缺乏法律支撑。美国和日本在推行一致性评价政策过程中均进行了相关立法，如美国的《药品有效性证据法规》、日本的《药事法》，而我国现阶段具有最高效力的文件为《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》等属于国务院出台的规范性文件，并不属于行政立法的范畴。随着已上市仿制药一致性评价工作的完成，一致性评价应该作为仿制药注册审评过程中的一项基本制度，通过推动相关立法来确立和保障。

2.公众对国产药品缺乏信心。中国是仿制药生产大国，而非仿制药强国。一方面，仿制药数量众多，质量参差不齐，疗效也无法保证。由于法规标准滞后，未能对药品注册和生产形成有效监管，药物临床试验数据造假问题突出，导致仿制药质量与原研药不一致，临床上医生为了保证疗效会倾向推荐进口药，间接助推了医疗费用的上涨。另一方面，低水平仿制扎堆，高水平仿制缺乏。长期以来，制药企业由于研发投入不足，创新性较强的抗癌药物难以仿制成功，阻碍了患者对于药品的获得。为了改变这一现状，提升国产仿制药的质量水平，推动制药行业产业结构升级，必须大力开展药品质量一致性评价工作。

三、仿制药一致性评价政策执行的优化路径

基于上述分析，在一致性评价政策执行过程中理想化的政策、执行机构、目标群体及环境因素间存在不同的紧张关系。提高仿制药质量、控制医药费用上涨、促进仿制药替代原研药的需求催生了一致性评价的开展。然而，一致性评价政策设计不尽完善，如：期限设置较紧、协同保障政策缺位、临床资源短缺、参比制剂数量不足等导致目标群体的行为与政策目标不一致，企业申报集中在成本效益高的药品，部分低价药面临被企业放弃的风险。而执行机构经验的缺乏，政策执行摸着石头过河，短期内仍无法有效解决企业面临的困难，导致政策执行力有限。如何处理好各要素的关系，笔者提出如下建议，以促进一致性评价政策的有效执行。

(一)优化政策设计，完善理想化政策

政策制定不完善往往会使政策执行不理想，造成政策执行过程中的偏差。考虑到一致性评价面临的困难，政策设计应给予一定的缓冲期，并完善医保、医疗的协同政策。

1.合理设置完成期限，给予企业一定缓冲期。一致性评价时间紧，涉及品种众多，考虑到参比制剂的可获得性、临床试验资源紧缺等限制因素，在限定期限内要求企业完成评价任务困难大。为避免一些临床必需药品出现短缺，应给予企业适当的缓冲期，合理设置时间期限。基于首批一致性评价涉及到的药品数量众多，且各品种推进情况不一致，建议对已公布的品种进行再分类[19]，对医保费用较高和市场容量较大的品种，引导企业加快步伐；对缺乏参比制剂且需要进行临床药学研究的品种，可在细分评价品种的基础上，评估试验操作的难度，不同品种区别设置合理的时间期限，制定分阶段、分批次的推进方案。

2.在三医联动的医改框架下完善一致性评价的协同政策。引导制药企业行为与政策期望相一致有助于达成政策目标，而引导企业的行为势必要影响其对一致性评价的成本效益预期。政策越明确，实施细则越清楚，企业开展一致性评价所承担的风险成本就越小，这其中医疗和医保的协同政策对企业通过一致性评价的效益预期有着重大影响。如：在药品招标采购上，可建立采购竞价分组体系与一致性评价结果相衔接的制度，通过评价的仿制药可列入较高的竞价层级；在医保支付上，完成一致性评价后，鼓励医生按通用名开处方、实施“按通用名”统一支付的医保报销管理制度及仿制药替代措施，既节约医保费用，又能提升仿制药的市场份额和利润率；在价格管理上，应出台相应的保护政策，允许通过一致性评价的低价药有一定涨价空间，保障药品供应的稳定。地方政府可出台相应的资助政策，根据财政情况给予通过一致性评价品种一定的奖励，为开展生物等效性试验的品种提供一定的配套支持资金，以提高企业的积极性。

3.完善参比制剂目录，建立参比制剂共享平台。参比制剂的确定以及处方工艺信息的获取是企业完成一致性评价的基础。目前，我国已初步形成《中国上市药品目录集》，但参比制剂的数量还远不能满足市场需求，充实并完善参比制剂目录将是未来一段时间仿制药一致性评价工作的重点。此外，可充分利用信息化手段，构建上市药品溶出曲线数据库和仿制药处方工艺信息库，鼓励企业参与平台建设，建立有效的信息共享机制，逐步建立和完善药品质量一致性评价的长效机制[20]。

(二)提升政策执行主体的执行能力

公共政策的有效执行有赖于健全的执行机构和高素质的执行人员，一致性评价政策的推进需要不同部门之间的有效配合，同时需要完善人力资源配置以增强评审力量。

1.完善顶层设计，形成协同机制。公共政策的复杂性决定了政策执行过程中需要跨部门的合作，而不是某个部门的单一行为。为防止政策内容陷入“碎片化”，建议在我国一致性评价政策推进过程中由国务院牵头，完善一致性评价的顶层设计，协调好国家卫生健康委员会、CFDA、医疗保障局等部门的工作，通过各部门积极配合，共同打好一致性评价的攻坚战。

2.充实人员配置，强化评审力量。纵观发达国家的药品注册管理改革过程，一致性评价均作为仿制药注册审批的一项基本制度。因此，仿制药的评审将会是未来国家食品药品监督管理总局药品审评中心的重要工作内容。2018年4月国务院发布的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》从促进仿制药的研发、提升仿制药质量到完善支持政策，提出了15条具体意见[21]，未来仿制药市场必将进一步扩大，药品审评中心的评审压力也会随之增加，为防止再次出现评审积压、更好地应对评审高峰，应提前充实人员，完善其专业结构，建立与评审任务相适应的评审队伍。

(三)目标群体明确定位，做好战略选择

公共政策的有效执行并不是政策执行主体的单方行为，目标群体的配合程度对政策目标的实现有重大影响。一致性评价无疑是对制药行业的一次大洗牌，实现良币驱逐劣币，制药企业需明确自身定位，选择符合自身的发展战略。

1.在市场分析的基础上，结合自身实力做好战略选择。制药企业应结合企业自身实力，根据产品的市场份额和市场增长率选择不同的策略。结合波士顿矩阵模型分析，可选择明星型(高市场份额、高增长率)和现金牛型(高市场份额、低增长率)的产品进行投入，同时考虑到一致性评价成本较高，应结合企业自身实力做好战略选择。规模大、实力强的企业可能持有多个批准文号，要根据不同药品所占的市场份额进行选择，销售额在市场排名靠前的药品应第一时间开展一致性评价以抢占先机，保持企业的竞争优势；“289目录”之外的药品也应早作谋划；市场份额不占优势的药品要做好成本效益分析，选择一致性评价成功把握较大的药品进行评价；规模中等的企业应选择竞争优势大的药品重点投入，避免扎堆申报；缺乏经验的企业可委托CRO公司开展评价以提高效率。小型生产企业开展一致性评价经济性较差，可待其他企业完成一致性评价后作为委托生产公司。

2.企业共同投资BE研究平台的建设。临床试验资源短缺是阻碍一致性评价工作推进的重要因素。目前，BE试验资源供不应求且存在部分临床试验机构不愿承担BE/Ⅰ期临床试验的情况，特别是2015年“7·22数据核查风暴”之后，临床试验机构对于所承接的试验更加慎重。为增加临床试验资源的供给，在政策允许的前提下，可探索企业共同投资参与临床研究机构的BE研究平台建设[22]，一方面为临床研究机构提供设备和资金支持，提升其开展BE研究的实力；另一方面在一定程度上缓解临床试验资源短缺的问题，为企业开展BE试验提供更多选择。

(四)创建良好的政策支持环境

公共政策的制定和执行都受到政策环境的影响，政策的有效执行要正视和化解环境中的制约因素，顺应环境的需求，最大程度地获取环境的支持。

1.完善法律保障。推进《药品管理法》《药品管理法实施条例》等药事管理法律的修订，完善关于仿制药、仿制药一致性评价的相关法律法规，为一致性评价工作提供法律依据，避免出现部门规章与高位法冲突的局面。为平衡药品专利持有企业与仿制药生产企业的利益，在鼓励仿制药申请的同时保障企业研发创新的积极性，可借鉴美国的《Kefauver-Harris法案》，在现有专利法框架内，探索简化仿制药审批程序、专利挑战制度，补偿专利药品在行政审批过程中损失的专利期，为药品市场的健康稳定发展创造有利的法律环境。

2.提升质量意识，重塑大众对国产药品的信心。政策宣传是政策执行的重要组成部分，加强对仿制药一致性评价工作的宣传，有利于让公众了解政策的精神和内涵，明白通过一致性评价的仿制药可以达到和原研药同样的治疗效果，并且价格优势明显，转变社会大众盲目追求进口药、高价药的观念。制药企业要增强质量意识，将一致性评价与全面质量管理体系相结合[23]，保障工业化生产药品的质量，防止一致性评价变成“一次性评价”，加大研发和生产工艺的投入，推动我国仿制药质量水平的提升，从而真正获得公众的认可与支持。