子宫肌瘤患者乳腺癌发生风险流行病学研究

王新云,柯小平,李 莉，李经维，刘茗敏，夏 洁

(1.上海市杨浦区妇幼保健院(所)；2.上海市同济大学附属杨浦医院(杨浦区中心医院) 妇产科，上海200090；3.同济大学医学院研究生院)

研究发现，子宫肌瘤发展的主要诱发因素是与雌激素和雌激素受体相关[1-3]。早期月经初潮和肥胖也被认为增加子宫肌瘤的发病率[4]。子宫肌瘤患者可能会发生乳腺癌的风险增加，因为子宫肌瘤和乳腺癌有一些共同的患病风险因素，如肥胖和雌激素分泌紊乱。此外，研究表明，子宫肌瘤妇女的脑膜瘤发病风险增加[5]，脑膜瘤与乳腺癌有关联[6]。我们对2006-2016年期间在杨浦区中心医院就诊的患者进行资料收集及随访，数据分析，以评估子宫肌瘤史与随后乳腺癌风险之间的关系。

1 资料与方法

1.1 数据源

数据选取上海市杨浦区中心医院2006-2016年期间就诊的患者进行研究，患者资料包括基本病历和入院的综合信息，包括既往病史，TNM分期，病理诊断结果等资料。

1.2 样本来源

病例定义为杨浦区中心医院2006年至2016年期间患有新诊断的乳腺癌患者。至少有2名专家必须审查医疗记录，记录包括以往病历记录，检验科检验结果数据记录，影像科影像学检测结果，结合临床诊断确诊为乳腺癌的患者，进行乳腺癌诊断。排除以下患者，(1)已发生其他肿瘤(非乳腺癌)且已经确诊患者，(2)年龄小于25周岁。

从杨浦区中心医院就诊的患者资料及随访资料中排除了在选定之前进行乳房切除术的患者或2006年至2016年期间记录的乳腺癌或其他癌症诊断的患者。然后随机抽取受益人登记的剩余个人作为对照，与病例1∶1比较进行年龄划分，具体划分如下，(25-39岁，40-54岁，55-64岁，≥65岁)，性别，城市化，收入和乳腺癌诊断指标日期。对于对照组，第一次随访日期作为数据记录日期。

1.3 子宫肌瘤

在本研究中，具有子宫肌瘤史的患者被定义为超过3次的门诊诊断或者是超过1次的住院部的诊断。

1.4 激素使用

近期使用过激素的患者定义为：在其研究日期前5年内使用雌激素，雌二醇或孕酮激素的患者被定义为近期激素使用的患者。通过5年时间内使用激素的天数累积量计算出使用激素的剂量。

1.5 并发症

在住院部经过诊断的患者，并发症包括，例如高血压，肥胖，高血脂，子宫内膜异位等，这些并发症均发生在数据统计的一年内，随访所得。

1.6 统计分析

在比较病例和对照之间的特性时，使用t检验和χ2检验，多变量回归分析用于确定与以往子宫肌瘤相关的乳腺癌风险的优势比(OR)和95%置信区间(CI)，调整潜在的复杂因素。另外，应用 SPSS 17.0 软件进行数据整理及统计描述、分析率和构成比的比较应用χ2检验，所有统计学分析方法检验水准α=0.05，以P<0.05 为有统计学意义。

2 结果

243例新诊断为乳腺癌的成年患者和243例对照组(表1)。实验组和对照组相比，在年龄、性别、文化程度和家庭收入并无统计学差异，与 对照组相比，患有乳腺癌的患者同时伴随患有高血压的比例远高于对照组(24.0%对比23.1%)，肥胖(11.3%对比10.6%)，而且在一年内去门诊次数也超过对照组(19.7次对比16.7次)，患有乳腺癌的患者在使用激素类治疗时要比对照组略少(19.0%对比20.2%)，累积使用激素类治疗的时间实验组136±245天对比对照组128±237.5，P=0.079，同时，高血压和子宫内膜异位患者都和乳腺癌没有直接的关联。

表1 乳腺癌患者的特征和对照控制

实验组中11.9%患者患有子宫肌瘤，对照组中子宫肌瘤比例为10.5%(表2)，患有子宫肌瘤史和新发现乳腺癌患者与对照组相比具有显著的差异(OR=1.14；95%CI=1.07-1.21)，这种关联在近期使用激素治疗中(OR=1.20；95%CI=1.08-1.33)，和未使用激素治疗患者中(OR=1.11；95%CI=1.03-1.19)，见表2。

在433名以往患有子宫肌瘤的女性中，手术切除子宫肌瘤(肌瘤切除术和子宫切除)并没有减少乳腺癌的发生率，如表3所示。对照组和实验组中年龄，性别，城市化水平和家庭收入相似，与对照组相比，1年内，乳腺癌患者更有可能发生高血压(24.0%vs 23.1%)，糖尿病(11.3%vs 10.6%)，更多的住院或入院(19.7倍，16.7倍)在研究日期之前。与对照组相比，乳腺癌患者在指数日期前5年内(19.0% vs 20.2%)的激素使用可能性略低。激素使用的累积暴露时间为136.7±245.0天，对照组为128.0±237.5(P=0.079)。高脂血症和子宫内膜异位均与乳腺癌相关。

表2 子宫肌瘤的既往史与随后发生的乳腺癌之间的联系

CI：置信区间；OR：风险比

表3 子宫肌瘤的手术干预以及随后发生的乳腺癌风险

CI：置信区间；OR：风险比

3 讨论

我们的研究评估既往患有子宫肌瘤病史与乳腺癌发展之间的关系。我们发现，具有子宫肌瘤病史的妇女与没有子宫肌瘤史的妇女相比，发生乳腺癌的风险略高一些(OR=1.14)。分层分析显示，近期接受激素的患者比近期未接受激素的患者，子宫肌瘤妇女的晚期乳腺癌发展风险较高。此外，具有子宫肌瘤史并进行肌瘤切除术或子宫切除术以除去子宫肌瘤或子宫的妇女没有降低乳腺癌的风险。

Chuang等[7-9]发现子宫肌瘤与乳腺癌相关(OR=1.20；95%CI=1.03-1.40)，然而，Wise等人[10]评估了黑人妇女中子宫肌瘤史和乳腺癌发病史之间的关联，并没有发现明显的联系(发生率比为0.99;95%CI = 0.90-1.08)，我们猜测其中差异可能是由于亚洲人口与黑人群体之间的遗传，环境和生活方式因素的差异。

性激素如雌激素和孕激素被认为涉及乳腺癌和子宫肌瘤的病因[11]。然而，在我们的研究中，近期激素的使用与乳腺癌发展无关，并且当通过是否最近使用激素这一条件分析时，子宫肌瘤和乳腺癌之间的关联持续存在。我们没有发现激素的使用影响子宫肌瘤与乳腺癌的关系。我们认为，在指数日期之前的5年内将最近的激素用量定义为任何激素使用应该是合理的，如果激素使用造成乳腺癌，那么在5年的复发期中是可以被体现。51项流行病学大型合作研究发现，目前的激素替代疗法使用者或以往使用过激素治疗的患者，乳腺癌发生的相对危险度增加了1.023(95%CI=1.011-1.036；P<0.001)[11]。另外，停止使用激素后，这种风险降低，约5年后大部分消失。

激素使用的持续时间足够长时，可能会影响乳腺癌发生的风险。在我们的研究中，在研究日期前5年内，激素使用的累积时间少于6个月(平均136.7天，对照组为128.0天)，可能太短。此外，激素使用并不代表身体高激素水平。因为在既往数据中并没有该数据，所以我们无法获得激素水平的数据。

我们没有发现子宫内膜异位症和乳腺癌之间的显著关联(1.3%的病例和1.2%的对照组；P=0.417)。不同于我们的研究，Chuang等[9]发现比例较高的子宫内膜异位症诊断(2.8%的病例和1.9%的对照)和子宫内膜异位症和乳腺癌之间的显著相关性(OR=1.51；95%CI=1.24-1.85)。这种差异可能是由不同的子宫内膜异位症诊断时间引起的。我们仅包括在研究日期前1年内发生的子宫内膜异位症诊断，而Chuang等[9]包括在研究日期之前发生的任何子宫内膜异位症诊断。因此，我们可能没有足够的样本量和功率来检测子宫内膜异位症和乳腺癌之间的显著关联。对子宫肌瘤病史的进一步分析显示，接受子宫切除术或子宫切除术切除子宫肌瘤的妇女发生乳腺癌的风险并没有降低。这意味着乳腺癌的病因是多因素的，子宫肌瘤不是乳腺癌发展的充分预测因子。

这项研究发现，具有子宫肌瘤史的妇女乳腺癌风险增加。虽然可能不是因果关系，但从公共卫生的角度来看，我们的研究建议，子宫肌瘤妇女应该意识到其一生中潜在的乳腺癌发展。乳腺癌的早期诊断和治疗应大大改善结局。