检出淋巴结数对胃癌预后影响的研究进展

何宇翔　李小宝　刘威池

【摘要】淋巴结状态是胃腺癌最重要的预后因素之一。因此，评估适当数量的淋巴结以达到对病例准确分期非常重要。然而，在每个胃癌病例中评估的淋巴结数目各不相同，在许多情况下，每个胃标本检查的数目少于目前的建议。检出淋巴结数在一定程度上可以反映淋巴结清扫的程度，是影响胃癌预后最重要的因素。但检出多少枚淋巴结对患者预后最好仍存在争议。本文旨在确定和综合近年来有关检出淋巴结数对胃癌预后的影响研究进展，并加以综合论述。

【关键词】胃癌;淋巴结清扫;预后

胃癌是一种常见病、多发病，根据GLOBOCAN的最新统计数据，2018年全球胃癌新发病例约103.3万例（1/18），死亡病例约78.3万例（1/12），分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第2位。据全国肿瘤登记中心发布的关于2015年中国癌症统计结果显示，我国胃癌发病例数约为67.9万，因胃癌而死亡的总例数约为49.8万。

一、检出淋巴结数与胃癌预后相關

胃癌常发生淋巴结转移，因此胃癌分期最重要的因素是淋巴结状态。对淋巴结转移的恰当分期能够准确预测并改善患者的预后。而能否对淋巴结转移情况进行的充分评估取决于可用于组织学评估的检出淋巴结的总数。因此检出淋巴结数对胃癌预后存在显著相关性。另外大量研究表明检出淋巴结数是影响胃癌预后的一个独立因素，切除更多淋巴结的胃切除术可减少胃癌患者的复发和提高患者的5年生存率，并且减少分期迁移的可能性。然而，要达到最恰当的淋巴结转移分期需要检出多少淋巴结，学术界一直存在争议。

二、检出淋巴结数的演变

1997年，UICC和AJCC在第5版TNM分期中建议每名患者均需检出至少15枚淋巴结。若低于此临界值，由于采样不充分，发生分期偏移的风险很高。第7版TNM分期表明淋巴结切除标本的组织学检查通常包括16个或更多个淋巴结。而在最近的研究中又出现了新的发现。Liu YY等评估LN>25检索对接受根治性胃切除术的胃癌患者的生存结果和生存分层的影响，发现当平均总生存期根据病理分期进行分层时，LN>25组在Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ期胃癌中均始终表现出最佳平均总生存期。这说明为了获得更长的生存期及更准确的淋巴结分期需要检出淋巴结至少25枚。Woo Y等则认为检出29个淋巴结的患者生存获益最佳。这几乎是指南要求的检出淋巴结数的2倍。这项研究数据还清楚地表明更广泛的淋巴结切除术与延长的存活时间存在明显相关性，而淋巴结切除术不足则会导致分期迁移和较差的预后。尽管许多研究表明，相同的TNM分期内淋巴结的数量越多，评估预后越准确，患者预后也越好。但最近有学者提出了不同的观点。Macalindong SS等的研究发现检出淋巴结数增加对早期胃癌患者的预后没有明显好处，并且他们还发现当检出淋巴结数>45枚时患者的生存期反而缩短。这可能是由于检出淋巴结数更多的患者N分期更高，转移的可能性越大，预后相应也越差。Mzcalindong SS等分析了检出淋巴结数和阳性淋巴结数后也证实了在他们的研究中检出淋巴结数与N分期呈正相关。

三、检出淋巴结数与不同分期胃癌预后的关系

对于不同分期的患者，需要检出的淋巴结数也不尽相同，许多研究指出晚期胃癌需要的检出淋巴结数应该大于16枚，且比早期胃癌所需的数量少。Zheng G等发现，对于N3期患者，当检出淋巴结数大于22枚时，5年生存率从21.6%上升至29 7%。生存率提高的主要原因可能是足够数量的淋巴结清扫提高了淋巴结分期的可靠性和预后评估的准确性，减少了淋巴结分期偏移的影响。尽管大多数都认为对于较晚期的胃癌应该检出更多的淋巴结，然而一项基于来自七个美国学术机构的研究观察到，在晚期患者（Ⅲ-B和Ⅲ-C或N？3）中，无论检出淋巴结数如何，患者的预后表现出同样的不佳。这一结论与大多数研究的结论相反。但这有可能是因为患者的检出淋巴结数仍然不够，晚期胃癌发生淋巴结转移或微转移的可能性相对较高。在Gholami等的研究中晚期胃癌的死亡率与亚洲机构描述的低得多的死亡率形成鲜明对比。若检出淋巴结数不够容易残留已发生转移或微转移的淋巴结，使患者复发率及转移率增加，预后相应也较差。

而对于早期胃癌及NO期胃癌，检出淋巴结数少于16枚是否足够仍存在争议。He H等发现，T3-4N0期患者检出淋巴结数大于18枚的患者预后明显优于检出淋巴结小于18枚的患者。但T1-2期的患者则没有发现明显的生存率区别，该结果可能是由于不同侵袭深度的肿瘤淋巴结受累率不同。以往的研究报道T1期淋巴结转移率不超过10%。当肿瘤侵入胃的较深层时，淋巴结受累的风险大大增加。但T3-4期患者确实需要检出更多淋巴结以保障患者的预后，即使淋巴结还没有转移。因为即使是病理检查为阴性的淋巴结也有可能发生淋巴结微转移，从而实际上已经具有转移潜能。但究竟应该检出多少尚无定论。最近，关于早期和晚期胃癌淋巴结微转移的观察性研究的分析显示淋巴结微转移与胃癌患者的不良手术结果之间存在正相关，并且会导致分期迁移。而检出淋巴结数的增加能有效避免微转移的效应。Ji X等的研究也发现对于T4期患者，检出淋巴结个数需要大于22枚方能达到较高的5年生存率，而在T1-3N0期患者中未发现显着差异。这同样可能是由于没有足够数量的淋巴结微转移，未能影响患者的生存结果。我们可以看出对于NO期患者，即便侵袭深度较深的患者，需要检出的淋巴结数也可以比N2-3期稍少，然而具体检出多少枚对预后最好需要进一步研究。

对T1N0期的患者检出淋巴结数对胃癌预后的影响同样存在不同的观点及结论。Son等评估了TINO期患者术中检查淋巴结数的预后价值，他们得出结论，检出淋巴结数≤15的TINO期患者的预后比检出>15个淋巴结的患者更差。这说明即使是早期胃癌仍需要足够的检出淋巴结数以保障患者的预后。但Chu等却发现淋巴结切除术超过15个淋巴结移除节点不利于T1-2N0期患者的生存。这与Son等的结论截然相反。因此，对于不同分期的患者，需要检出的淋巴结数的最佳值仍需要进一步研究探讨。

四、检出淋巴结数通过影响阴性淋巴结数影响胃癌预后

在过去的几十年中，国际兴趣主要集中在阳性淋巴结上。近年来，阴性淋巴结数与生存的潜在关系已成为人们关注的话题。许多研究者观察到检出淋巴结数与阴性淋巴结数之间存在显著相关性。而阴性淋巴结数目是胃癌患者的独立预后预测指标，并且与胃癌患者的生存率显着相关，因为阴性淋巴结中往往存在淋巴结微转移，这种微转移无法通过常规病理检查确定。而通过增加检出阴性淋巴结数可以有效减少淋巴结微转移的机会，最大程度减少潜在的转移。因此阴性淋巴结清扫是彻底清扫的基本保证。而检出的淋巴结必须包含阴性淋巴结，阴性淋巴结数应被视为检出淋巴结数的重要保证。

然而究竟需要清扫多少枚阴性淋巴结数目对患者预后更好也存在争议。Shi RL等分析了6，177名患者阴性淋巴结数对每个N期生存的影响发现，对于N1期的患者，如果检出阴性淋巴结≥9枚，5年生存率增加30.2%，在N2-3期癌症患者中，如果检出阴性淋巴结≥9枚，5年生存率增加25.8%。Martinez-Ramos D等研究了阴性淋巴结数对分期偏移的影响后发现，随着阴性淋巴结数的增加，分期偏移的风险逐渐减少，对于NO期患者，阴性淋巴结数小于10枚意味着有较高的风险出现分期偏移。因此，为了降低分期偏移的风险，至少需要检出10枚阴性淋巴结。

五、检出淋巴结数通过影响淋巴结清扫范围影响胃癌预后

检出淋巴结数还通过影响淋巴结清扫范围影响胃癌预后。目前检出淋巴结数已被用作评估淋巴结清扫程度的指标。淋巴结检出数越多说明淋巴结清扫范围越大。Liu等的病例中D2切除术平均每例检出淋巴结27枚，而D3切除術平均可以检出43枚淋巴结。而淋巴结清扫的最佳范围几十年来一直在争论中。目前D2淋巴结清扫术是应用最广泛的术式。完美的淋巴结切除术可以为病理检查提供足够的淋巴结数量，是准确评估疾病状态的不可替代的因素，并且是患者预后良好的保障。但不充分的淋巴结切除术往往残留潜在的转移性淋巴结。Wu等进一步研究淋巴结清扫的范围时进一步验证了这一观点，与D1清扫相比，D3清扫提高了5年生存率目。

检出淋巴结个数是影响许多恶性肿瘤疾病预后最重要的因素，胃癌也不例外。目前TNM分期是胃癌最主要的分期方法，但为了改善患者预后及减少淋巴结分期时的分期偏移，检出淋巴结数应该比指南规定数目适当增加，然而最佳的检出淋巴结个数为多少尚没有定论。且最佳检出淋巴结数应根据肿瘤分期而有所不同，对于不同N分期，为达到较高的5年生存率所需要检出的淋巴结数并不相同，当N分期较高时，需要检出的淋巴结数目应相应增加，以便对胃癌更准确的分期，并且减少淋巴结微转移的可能性。当N分期较低时检出淋巴结数可以适当减少，但仍应该大于16枚。但对早期胃癌，更多的检出淋巴结个数是否带来更好的预后仍存在争议，但检出淋巴结数是影响早期胃癌预后的独立因素已达成共识。另外，即使是同—分期的患者，检出淋巴结数的不同对患者的预后也会产生不同的影响。大多数学者认为检出淋巴结数增加可以有效的减少患者术后的复发率及转移机会，延长患者的生存期，并且可以减少分期偏移，更好的评估患者的预后，对于T3-4期和未进行新辅助化疗的患者更是如此，故而在临床上应该尽量增加检出的淋巴结数，严格按照D2淋巴结清扫术范围进行清扫是—个最重要且最行之有效的办法，清扫范围更大的D3淋巴结清扫术似乎对一部分患者预后更加有帮助，但是这是否适用于每一个分期的患者仍值得研究。另一个可以有效增加检出淋巴结数目的方法是增加标本在病理评估过程中发现的淋巴结数量。另外，最佳淋巴结检出数目的不相同还有可能与术者的手术技巧或者患者的一艘情况等等其他因素有关。还有本文中包含的所有这些研究都是回顾性的，因此，接受广泛淋巴结清扫和有限淋巴结清扫的患者之间可能存在固有差异，最佳淋巴结检出数目的不相同也有可能与这些差异有关。因此，如何减少这些差异带来的影响，从而得到一个客观的最佳检出淋巴结数也值得我们深入的思考研究。

总之，现代医学发展对胃癌预后的要求越来越高，对淋巴结的研究也应该更加深入。目前关于胃癌淋巴结转移的许多问题仍需要解决。因此，我们有必要改进我们的淋巴结评估胃癌预后方法，利用检出淋巴结个数对胃癌的预后进行评估是目前最可行的方式。然而，究竟检出多少枚淋巴结对患者的预后更好，各学者各有见解，尚存在争议。且不同分期的胃癌，周围侵犯及淋巴结转移的情况不同，需要检出的淋巴结亦不尽相同，针对不同分期，不同情况的胃癌患者，检出多少枚淋巴结最有益仍存在争议，还需要进行更进一步的细致研究，制定统一、最佳的检出淋巴结数目方案，指导临床制定最佳淋巴结清扫方案。