噻托溴铵对COPD患者痰液炎症细胞计数、炎症因子及MMP-9水平的影响

黄潘文 张 平 方年新

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)为呼吸系统常见的一种慢性肺部疾病，以气流受限为特征，患者伴有气道对有害颗粒或气体的异常炎症反应，严重者可能丧失劳动及自理能力[1-4]。研究表明COPD患者肺部的巨噬细胞等炎症细胞明显增加，激活释放血清中基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9, MMP-9)等多种介质破坏肺部结构从而加重患者病情[5-6]。故临床上抗炎对患者的治疗至关重要，常规的小剂量茶碱虽然可以抑制部分炎症细胞，但临床效果不显著[7-8]。噻托溴铵为一种长效抗胆碱药，可以舒张气道平滑肌和减少粘液分泌，临床上常用于治疗哮喘和COPD[9-10]。本文探讨噻托溴铵对COPD患者痰液炎症细胞计数、炎症因子及MMP-9水平的影响，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择2014年6月至2017年10月我院收治的79例稳定期COPD患者为研究对象，随机分为实验组(41例)与对照组(38例)，其中实验组男25例，女16例，年龄42～76岁，平均年龄(56.23±12.95)岁，病程2.8～14.6年，平均病程(6.25±2.78)年。对照组男23例，女15例，年龄44～79岁，平均年龄(56.12±13.04)岁，病程2.5～15.1年，平均病程(6.79±2.65)年。本文已得到我院伦理委员会许可。纳入标准：①均符合稳定期COPD的相关诊断标准[11]；②COPD自我评估问卷评分大于9分，或呼吸困难分级不小于2级；③第1 s用力呼气容积值介于30%至50%，且第1 s用力呼气容积和用力肺活量比值小于70%；④咳嗽咳痰等症状表现较轻，且肺功能等指标较为稳定；⑤入选前一个月内无使用过抗胆碱药物治疗史或COPD急性发作史者；⑥对本文中使用到的药物无过敏史者；⑦无神经系统功能异常者；⑧对本文知情同意者。两组患者的年龄和性别等比较均无明显差异(均P>0.05)，具有可比性。

二、研究方法

所有患者均给予控制性吸氧、祛痰、纠正电解质紊乱及营养支持等常规治疗，并口服0.1 g茶碱缓释片(修正药业集团股份有限公司，国药准字：H22021080，规格：每片0.1 g)治疗，2次/d；实验组患者在此基础上吸入18 μg噻托溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字：H20090276，规格：每粒18 μg)辅助治疗，1次/d，2个月为一个疗程。

所有患者于于治疗前、治疗1周后、1个月后及2个月后采集诱导痰：患者雾化吸入3%高渗盐水，2 min后采用双氧水漱口，深咳痰液，收集1 g以上痰液于离心管，以离心半径8 cm，3 500 r/min离心20 min，于光学显微镜下观察沉淀细胞，记录痰液炎症细胞数量，包括淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及嗜酸细胞，采用酶联免疫吸附法检测痰上清液MMP-9水平。所有患者于治疗前、治疗1个疗程后于早晨空腹状态下取3 ml静脉血，离心后取血清用于检测相关指标，采用酶联免疫吸附法检测血清高迁移率族蛋白1(High mobility group protein 1, HMGB-1)、白细胞介素-8(Interleukin-8, IL-8)及肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor alpha, TNF-α)。

三、统计学方法

结 果

一、两组患者治疗前后痰液炎症细胞计数比较

治疗后两组患者淋巴细胞和嗜酸细胞均比治疗前有所提高，但实验组巨噬细胞和嗜酸细胞低于对照组(均P<0.05)；两组治疗前后中性粒细胞均无明显变化(均P>0.05)，见表1。

二、两组患者治疗前后相关炎症因子水平比较

治疗前两组患者HMGB-1、IL-8和TNF-α水平比较无明显差异(P>0.05)；经治疗后两组患者HMGB-1、IL-8和TNF-α水平均有所降低，且实验组患者的降低程度大于对照组(P<0.05)，见表2。

表1两组患者治疗前后痰液炎症细胞计数比较

表2两组患者治疗前后相关炎症因子水平比较

三、两组患者治疗前后MMP-9水平变化情况比较

治疗前实验组和对照组的MMP-9水平分别为(719.06±65.12)μg/L和(716.43±68.12)μg/L，两组相比无明显差异(t=0.175，P>0.05)；两组患者MMP-9水平随着治疗时间延长逐渐下降，治疗1周后、1个月后及2个月后实验组MMP-9水平分别为明显(619.14±63.28)μg/L、(457.21±59.46)μg/L和(368.17±58.17)μg/L，均明显低于对照组的(673.28±64.04)μg/L、(548.51±61.39)μg/L和(459.68±60.52)μg/L(t=4.252、7.554、7.708，P<0.05)。

四、两组患者不良反应发生情况比较

实验组患者治疗后出现恶心1例，口干1例，皮疹1例，不良反应发生率为7.32%(3/41)；参照组患者出现恶心1例，声嘶1例，不良反应发生率为5.26%(2/38)，两组不良反应发生率比较无明显差异(χ2=0.008，P>0.05)。

讨 论

COPD可导致患者呼吸困难及肺功能下降，具有较高的发病率，目前认为其主要与有害颗粒和气体导致的异常炎症反应有关，但相关的发病机制尚未明确[12-14]。对稳定期COPD患者临床上一般通过常规的抗感染及平喘方式进行治疗，但对肺功能的改善效果不理想[15-16]。研究表明，噻托溴铵作为一种长效抗胆碱类药物，可以有效抑制气道上的M3胆碱能受体，减少平滑肌张力，起到抑制炎性反应作用，从而可以有效扩张支气管并减少肺过度充气[17-19]。

本文将对照组和实验组分别予以常规治疗和吸入噻托溴铵辅助治疗，结果显示，经治疗后，两组淋巴细胞和嗜酸细胞均比治疗前有所提高，但实验组巨噬细胞和嗜酸细胞低于对照组(均P<0.05)；两组治疗前后中性粒细胞均无明显变化(均P>0.05)。可见经药物治疗后，患者的淋巴细胞和嗜酸细胞被激活，而巨噬细胞和嗜酸细胞得到一定抑制。研究表明，COPD会导致免疫功能紊乱，患者免疫功能普遍下降，而T淋巴细胞作为免疫系统进行自我调节的枢纽，其含量会比健康人有所降低，而巨噬细胞由于直接参与众多免疫炎性反应大量存在病灶中心及外周气道中，在COPD的发病机制过程中起着重要作用[20-23]。嗜酸细胞也与该疾病的发病机制相关，但目前有关其在COPD患者中具体的含量情况仍然存在争议，研究证实COPD患者诱导痰里嗜酸粒细胞及嗜酸细胞阳离子蛋白含量明显比健康人高[24-25]。本文结果中实验组巨噬细胞和嗜酸细胞低于对照组，可见噻托溴铵可以有效抑制巨噬细胞和嗜酸细胞，在一定程度上可以改善COPD患者病情。但有关上述痰液炎症细胞含量的变化是如何具体作用于COPD患者的炎症过程还有待进一步探讨。

研究表明，炎症因子的大量产生、蛋白酶失衡以及肺组织里弹性基质的降解跟COPD的发生发展密切相关[26-27]。HMGB-1作为一种新型炎症介质，能够通过激活中性粒细胞、单核巨噬细胞等途径来促使患者机体炎症反应的级联放大；巨噬细胞和气道上皮细胞可产生大量IL-8和TNF-α等细胞趋化因子，进一步诱导炎性反应；MMP-9是一种重要的基质金属蛋白酶，可以将细胞外基质的蛋白降解以破坏肺泡壁并增加气道重塑，故其含量一旦过高将损害患者肺部组织[28-29]。本文结果显示，治疗后两组HMGB-1、IL-8和TNF-α水平均有所降低，且实验组的降低程度大于对照组(均P<0.05)。两组MMP-9水平随着治疗时间延长逐渐下降，治疗1周后、1个月后及2个月后实验组MMP-9水平明显低于参照组(均P<0.05)。提示噻托溴铵治疗COPD患者可以有效改善炎性反应、降低患者MMP-9水平，与魏晓阳等[30]的研究结果相一致。噻托溴铵具有毒蕈碱受体亚型M1～M5类似的亲和力，可以特异性地作用于气道平滑肌上的M3胆碱能受体，并激活Gαq信号通路的活性进而起到舒张气道的作用；还可以抑制支气管粘液分泌，通过降低迷走神经张力来纠正气道构型，从而减少气流的限制作用改善肺泡有效通气量[31]。噻托溴铵的药效具有专一效应，能够维持1 d以上，可以更好地减轻患者的炎症反应，降低对受损气道的重塑作用以及对肺组织的损害，有利于患者肺功能及呼吸功能的恢复。此外，本文发现治疗后两组患者不良反应发生率均较低，且两组间比较无明显差异(P>0.05)，表明噻托溴铵应用于治疗COPD患者安全性能良好。

综上所述，噻托溴铵治疗COPD患者能有效改善痰液炎症细胞计数和相关炎症因子的表达、降低患者MMP-9水平，且具有较好的安全性，值得推广应用。