万古霉素药动学/药效学及个体化给药

范亚新， 张 菁

万古霉素是时间依赖性抗生素，具有较长的抗生素后效应（PAE），通过药动学（PK）和药效学（PD）两者结合，可以制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效。24 h药时曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC0-24/MIC）被认为是预测万古霉素疗效的重要靶标[1-2]。由于AUC0-24不能直接测定，而谷浓度（Cmin）与AUC0-24有一定相关性，目前指南多采用Cmin作为其替代指标，其浓度范围也与安全性相关。但是，近年来多个临床研究对万古霉素AUC0-24/MIC≥400为疗效的PK/PD靶值、Cmin为AUC0-24/MIC替代靶标等提出了质疑。随着万古霉素的广泛应用，万古霉素MIC值的漂移屡有报道，无疑给万古霉素的使用和治疗带来了风险和挑战。现就万古霉素有效性和安全性的PK/PD靶值、特殊人群的剂量优化、MIC值漂移及个体化用药的工具等作一综述，为优化万古霉素剂量、个体化给药提供新思路。

1 PK/PD与有效性和安全性的相关性

1.1 AAUUCC00--2244/MIC与疗效相关性

Moise-Broder等[3]首次报道了108例金黄色葡萄球菌（金葡菌）引起肺炎患者的万古霉素AUC0-24/MIC靶值。与AUC0-24/MIC＜400相比，AUC0-24/MIC≥400与改善临床疗效和细菌清除有关，因而这一靶值被推荐用于所有的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）严重感染。但此后，多项研究表明这一靶值可能不适用于所有感染及相关的适应证（表1）。在这些研究中，血流感染最多，其中4项研究[4-7]的万古霉素AUC0-24/MIC靶值较接近，分别为373、389、398和398.5，从而说明血流感染患者万古霉素AUC0-24/MIC与临床结局的相关性好，且靶值较恒定。Gawronski等[8]研究了血流感染和骨髓炎患者万古霉素AUC0-24/MIC与微生物清除之间的相关性，当万古霉素AUC0-24/MIC＞293时，微生物的平均清除时间较≤293短2 d（4 d/6 d，P=0.01）。Casapao等[9]研究中万古霉素AUC0-24/MIC的靶值在这几个研究中最高，这可能是因为入选的均为感染性心内膜炎患者，且MIC90值均高于其他研究。Brown等[10]研究了32例血流感染和18例感染性心内膜炎患者，表明万古霉素AUC0-24/MIC＜211与病死率增加相关，相比万古霉素AUC0-24/MIC≥211的患者，这一风险增加4倍，而这一靶值显著低于其他报道的万古霉素AUC0-24/MIC数据（表1）。

表1 万古霉素治疗不同感染疗效的AUC0-24/MIC靶值

上述万古霉素AUC0-24/MIC与疗效的研究中，Brown等[10]以E试验法测定MIC值的研究靶值均低于其他采用微量稀释法的研究。可见MIC的测定方法对万古霉素AUC0-24/MIC的靶值影响较大，Rybak等[11]以微量稀释法为参比，比较了4种MIC测定方法（MicroScan、VITEK 2、Phoenix和E试验）的差异。相比于微量稀释法，E试验法测得的MIC值为其1～2倍。万古霉素AUC0-24/MIC≥400是采用微量稀释法推导的，建议临床医师或药师进行剂量调整时，应关注MIC值的检测方法[12]。

1.2 Cmmiinn与疗效相关性

IDSA指南指出测量血清浓度是监测万古霉素最实用的方法，可以预测万古霉素AUC0-24/MIC的值[1]。Cmin＜10 mg/L可能导致异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）的产生，使得临床治疗失败。对于由MRSA引起的重症感染，例如血流感染、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎、复杂性皮肤软组织感染（如坏死性筋膜炎），推荐万古霉素Cmin为15～20 mg/L。该浓度范围下，对MIC≤1 mg/ L的大多数感染，能达到AUC0-24/MIC≥400的靶值。2016年中国药理学会制订了《中国万古霉素治疗药物浓度监测指南》，推荐成人严重MRSA感染者血药Cmin应维持在10～20 mg/L[13]。近年来多项临床研究针对老年人、新生儿等特殊人群，并基于万古霉素AUC0-24/MIC≥400的靶值，提出各自的Cmin靶值[14-22]（表2）。

但是，Cmin是否能替代AUC0-24/MIC，两者有无相关性，是近年来的争议点。Prybylski等[23]对14个临床观察性研究后荟萃分析指出，高Cmin值（≥15 mg/L）与临床治疗失败、持续性血流感染或病死率的降低没有相关性，而高AUC0-24/MIC值则与这三者相关性良好，尚无足够的证据指出Cmin可以作为剂量调整的主要靶标。Lodise等[24]则研究了MRSA血流感染患者，AUC0-24/MIC、AUC24-48/MIC与总体失败率和30 d病死率存在相关性，而Cmin/MIC则与两者没有相关性，推荐采用以AUC为基准的剂量调整。Ploessl等[25]分析显示Cmin和AUC0-24/MIC之间没有相关性（r2=0.082，P=0.07）。

1.3 Cmmiinn与肾毒性相关性

多个临床研究显示万古霉素Cmin＞15 mg/L可能引起急性肾损伤（AKI）[26-31]。但近年来，其他一些研究提出了不一样的看法（表3）[32-35]。

表2 万古霉素在不同人群中达到AUC0-24/MIC≥400的Cmin靶值的概况

表3 万古霉素在不同人群中的肾毒性靶值

1.4 AAUUCC00--2244与肾毒性相关性

近年来，有研究者提出以AUC0-24替代Cmin作为肾毒性的评价指标[36]。底特律医疗中心为了减少不必要的万古霉素暴露量，从Cmin转为AUC0-24指导剂量调整[37]，相比Cmin指导用药组，AUC0-24组与肾毒性发生率更低具有相关性。文献报道的万古霉素AUC0-24与肾毒性的靶值见表3[30，35]。

2 特殊人群剂量优化

万古霉素的分布与清除受循环动力、体液分布、脏器功能等影响，浓度的个体差异较大，需对特殊人群进行治疗药物监测（TDM）和个体化剂量调整。文献报道的特殊人群剂量优化及个体化给药见表4[38-49]。

2.1 新生儿和婴儿

新生儿体重中水的比例很高，肾功能变化迅速，这些因素都有可能改变万古霉素的PK参数[50-51]。文献中报道的新生儿和婴儿的剂量推荐见表4[38-39]。

表4 万古霉素在特殊人群中的剂量优化及个体化给药

表4（续）Table 4（continued）

2.2 儿童

万古霉素的PK在不同年龄组间差异很大，且与成人相比，儿科患者的清除率增加。IDSA指南推荐重症患者剂量为15 mg/kg，1次/6 h静脉输注[52]。对于严重的MRSA感染的儿科患者，15 mg/ kg，1次/6 h达到目标浓度的比例较低，需要比60 mg·kg-1·d-1更高的剂量[40]，剂量模拟显示初始剂量80 mg·kg-1·d-1的给药方案更能达到15～20 mg/L的稳态浓度[41-42]，但这一高剂量的给药方案在安全性方面的数据有待前瞻性的临床数据支持。

2.3 老年人

老年人肾脏清除率显著降低，CCr随年龄增长而降低。由于万古霉素主要通过肾脏排泄，其PK参数受到一定的影响，需根据肾功能情况给予初始剂量[43]。

2.4 重症患者

重症患者通常伴随着不同程度的器官功能障碍，需要置入一定的器械支持以维持生命，而这些因素也可能改变万古霉素的PK参数。根据血清Cmin进行个体化剂量调整，达到目标Cmin和AUC0-24的比例越高[44]。对于接受12 h间歇性肾脏替代治疗的重症患者，25 mg/kg的日剂量能达到足够的暴露量，并将毒性风险降至最低[45]。

2.5 肥胖患者

相比与正常体重的患者，肥胖患者万古霉素的分布容积增加。肥胖还与某些循环蛋白增加有关，而这些蛋白可能与万古霉素结合，影响血液中的游离药物浓度。除此之外，肥胖患者的肾小球滤过率和肾血流量也有所增加，导致万古霉素的清除率增加[36，53]。

IDSA指南提出在肥胖患者中基于体重给药特别重要，当使用1 g，2次/d的常规给药方案时，这些患者可能剂量不足[1]。有研究表明日剂量维持在4 000～5 000 mg，AUC0-24/MIC≥400的达标率为93%[46]；15 mg/kg，1次/8～12 h达到目标Cmin范围的概率也更高[47]，且肾毒性的风险较低。

2.6 烧伤患者

相比于非烧伤患者，烧伤患者的万古霉素清除率高，血药浓度低，可能导致杀菌效果不理想，需进行个体化剂量调整[54]。建议烧伤的儿童患者初始日剂量为90～100 mg/kg，但这一较高的剂量方案应在该群体中进一步研究，评价其疗效和安全性[48]。

2.7 连续肾脏替代治疗（CRRT）患者T

很多脓毒症重症患者在使用万古霉素时需CRRT治疗，由于血清白蛋白的影响，万古霉素的分布容积可能迅速变化，且不稳定。在接受CRRT的患者中，透析模式（血液滤过、血液透析或血液透析滤过）、所使用的过滤器、流出物流速、血液流速以及前或后过滤容量复位是影响万古霉素PK的主要因素[36]。接受连续静脉-静脉血液透析滤过（CVVH）的重症患者Cmin会显著下降，血液滤过率（HFR）是影响其浓度的因素之一[55]。先给予负荷剂量，随后进行持续输注，患者浓度达标率提高[49]。

3 给药方式

万古霉素的最佳给药方式一直饱受争议，与间歇输注相比，持续输注可以更快、更平稳地达到有效浓度。除此之外，近年来的研究还表明持续输注的肾毒性风险也较间歇输注低。Cataldo等[56]对间歇和持续输注方式进行了一项系统评价和荟萃分析，共纳入一项随机对照研究和4个临床观察性研究。与间歇输注相比，持续输注显著降低肾毒性的风险（风险比RR为0.6，95%CI0.4～0.9，P=0.02，I2=0），但两组病死率无差异（RR为1.03，95%CI0.7～1.6，P=0.9，I2=0）。Hanrahan等[57]随后在Cataldo等研究的基础上，纳入了2项新的研究并再次进行了荟萃分析。结果显示接受持续输注患者的肾毒性风险降低趋势并不显著（RR为0.799，95%CI0.523～1.220，P=0.299）。

4 MIC值漂移

随着万古霉素使用量的增加，hVISA、万古霉素中介金葡菌（VISA）、万古霉素耐药金葡菌（VRSA）产生以及MRSA菌株在敏感范围内高MIC值比例增加，即为万古霉素MIC值的漂移，这无疑给MRSA的临床治疗带来了风险，从而使得万古霉素AUC0-24/MIC降低，导致临床治疗失败率的增加。Yeh等[58]对台湾140例患者的分离株进行了药敏测定，万古霉素MIC值在2001-2009年有一定的漂移。Edwards等[59]则提出万古霉素MIC值漂移的不一致性可能来源于药敏试验测定方法以及细菌存储的差异。而我国大陆目前未见VRSA的报道。吕小艳等[60]分析了2007-2009年一所三甲医院的MRSA分离率和万古霉素MIC值变化，MIC≤0.5 mg/L的比率逐年下降，MIC≥2 mg/L的比率逐年上升，但治愈率、临床有效率和细菌清除率仍无明显差异。

5 个体化剂量调整工具

Vancomycin-Calculator.com是一个经典的万古霉素给药网站，Fewel等[61]将3个开放的万古霉素剂量调整网站（GlobalRPh.com，ClinCalc.com和SurgicalCriticalCare.net）与Vancomycin-Calculator.com网站进行了比较，SurgicalCriticalCare.net计算得出的剂量与其他网站有显著不同。只有Vancomycin-Calculator.com能计算肥胖患者的实际剂量，对于体重不足的患者，与其他基于肌酐清除率计算消除速率常数（K）的网站相比，日剂量更高。Vancomycin-Calculator.com已有相应的App，可实现在手机上进行初始剂量的推荐以及基于Cmin的剂量调整，但该App无法用于透析、儿科、肾功能不稳定和万古霉素MIC=2 mg/L的患 者。

万古霉素的有效性和安全性与AUC0-24/MIC或Cmin的相关性仍具有争议且靶值差异较大，仍需大样本的前瞻性临床试验来进一步确定。由于万古霉素PK个体差异大，需关注新生儿、儿童、老年人、重症患者等特殊人群的给药剂量。临床医师或药师可通过TDM反馈，采用个体化给药工具模拟，并结合PK/PD原理进行个体化剂量调整，提高万古霉素临床应用的有效性，减少不良反应。