新生儿万古霉素不同血药浓度对肾功能的影响

陶兴茹 陈海燕 裴保方 段彦彦 马姝丽

(郑州大学附属儿童医院、河南省儿童医院、郑州儿童医院药学部，郑州 450000)

新生儿由于各器官发育还不完善，在生理、病理各方面不断变化，药物在体内的处置过程受早产、胎龄、日龄、体质量和血清肌酐水平等因素的影响[1]。由于常用的药物多数无新生儿用法用量，这一特殊群体的用药往往是临床医师的难题。万古霉素是目前治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)和耐药肠球菌所致重症感染的首选药物[2]。新生儿时期常见的感染性疾病有新生儿败血症、新生儿肺炎和新生儿细菌性脑膜炎，其主要致病细菌之一是葡萄球菌[3]。因此，万古霉素在新生儿感染性疾病治疗中占有重要地位。一般认为成年患者肾毒性增加与万古霉素高血药浓度相关[4]，但对于新生儿来说，更高的万古霉素谷浓度与肾毒性是否相关研究尚少。近年来国外已有评价不同万古霉素血药浓度的疗效和安全性的报道[5-7]，由于种族存在差异，这些研究结果是否适于国内还不一定。因此，本文评价万古霉素不同血药浓度对新生儿肾毒性的影响，为万古霉素在新生儿的应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

我院2014年7月1日－2015年6月30日期间收治的应用万古霉素治疗(≥3d)的患儿，满足以下条件：至少准确测定一次万古霉素血药浓度(TDM)。排除标准：(1)病历资料不完整者；(2)治疗前即存在肝肾功能异常的患儿；(3)接受肾脏替代治疗。万古霉素相关肾毒性的判定标准采用文献[8]报道。

1.2 给药方法及血药浓度测定方法

给药方案一般感染每次10～15mg/kg，7d内的新生儿q12h给药，出生7～28d的新生儿q8h给药，但是，新生儿重症感染时，按照说明书用药疗效不好，经医院批准，对于严重复杂的感染临床可以给予超说明书用药，即每天60mg/kg。给药途径均静脉泵入。所有患儿均在给药5～7次后，再次给药前采血，血样处理按试剂盒说明书方法操作。使用美国雅培公司的AXSYM型荧光偏振免疫仪和相应试剂盒，采用荧光偏振免疫分析法按标准操作规范测定万古霉素的血药浓度。

1.3 分组标准

根据万古霉素谷浓度监测结果把新生儿分为A、B、C 3组，其中A组：谷浓度＜10µg/mL，B组：谷浓度为10～20µg/mL，C组：谷浓度＞20µg/mL。

1.4 资料收集

通过查阅电子病历资料，获取临床相关信息，包括患儿年龄、性别、临床诊断、万古霉素用药剂量、用法、疗程、血药浓度监测结果、生化检查、病情转归等，对相关数据进行统计分析。

1.5 统计学处理

_采用SPSS 17.0软件进行数据处理。计量资料用(±s)表示，t检验进行比较。计数资料用率或构成比表示，采用χ2或Fisher精确检验，以P＜0.05判断组间差异具有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 患者基本情况

抽取应用万古霉素的新生儿病例共247例，共纳入符合标准的111例，其中男性70例，女性41例；平均住院天数(27.8±10.6)d。万古霉素血药谷浓度＜10µg/mL的48例(A组)，10～20µg/mL的40例(B组)，＞20µg/mL的23例(C组)，万古霉素日剂量、使用疗程、治疗前体重、胎龄、日龄等以上3组之间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 患儿万古霉素血药浓度及血清肌酐水平监测结果

对使用万古霉素治疗前后血肌酐进行监测，评价用药后是否引起肾毒性，结果显示有13例(11.71%)患儿出现了万古霉素相关性肾损伤，其中A组2例、B组3例、C组8例。本研究111例应用万古霉素的患儿，治疗前平均血肌酐为(38.54±17.39)µmol/L，治疗后为(43.69±20.50)µmol/L，治疗后的平均血肌酐比治疗前有所升高，但无显著性差异。其中A组患儿治疗前后血肌酐变化不大；但B组和C组新生儿在治疗后其血肌酐明显增加，与A组均存在显著性差异(P＜0.01)。治疗过程中肾功能损伤发生率C组明显高于A组和B组；说明C组的肾损害程度明显大于A组和B组。但治疗结束时111例患儿的血肌酐结果均恢复正常。具体检测结果见表2。

3 讨论

万古霉素属糖肽类抗菌药物，是目前临床治疗MRSA、MRSE和耐药肠球菌所致重症感染的首选药物[9]。为避免金黄色葡萄球菌对万古霉素耐药性的发生，指南[10-11]显示，为达到治疗效果，万古霉素谷浓度值应维持在10～15µg/mL范围内，对复杂性感染的患者万古霉素浓度应维持在15～20µg/mL。文献[12]报道万古霉素谷浓度和相关肾毒性的发生率之间具有良好的正相关性，可以用谷浓度作为监测万古霉素相关肾毒性参数。因此本文将万古霉素血药浓度10µg/mL和20µg/mL作为分界将患儿分为3组。

表1 患儿基础资料Tab.1 Demographic data of children

表2 患儿血肌酐水平Tab.2 Serum creatinine concentrations in children

由于万古霉素治疗窗窄，van Hal等[13]对高谷浓度与肾毒性关系进行了系统回顾性分析，研究发现谷浓度大于15µg/mL是引起肾毒性发生的独立危险因素。其中谷浓度低于10µg/mL时的肾毒性发生率一般低于10%；谷浓度范围在10～20µg/mL时的肾毒性发生率约在10～20%之间；而谷浓度超过20µg/mL时，其值可超过30%。Lodise等[14]研究结果示，当谷浓度＞20µg/mL和在10～20µgmL之间时，万古霉素相关肾毒性发生率分别为33%和21%。当万古霉素谷浓度低于10µg/mL时的肾毒性发生率为5%。本研究中万古霉素谷浓度低于10µg/mL和10～20µg/mL的患儿肾损伤发生率分别为4.17%和7.5%，当万古霉素血药浓度超过20µg/mL时，肾损伤发生率为34.78%，即提示当万古霉素血药谷浓度大于20µg/mL时，肾损伤发生的风险明显增加。

目前，为研究万古霉素血药浓度与肾毒性的关系，不少研究在寻找万古霉素发生肾毒性的谷浓度折点。由于研究人群与方法有差异，得出的谷浓度折点也不一致。目前报道的谷浓度的折点有28µg/mL[15]、16µg/mL[16]、15µg/mL[17]、14µg/mL[18]。当谷浓度大于以上折点时，其万古霉素相关肾毒性发生率明显升高。本研究有13例发生肾毒性，特别是谷浓度＞20µg/mL的病例中有8例发生肾毒性。有研究[19]报道肾毒性并不会增加患者的住院天数，但大部分[17]患者肌酐水平在出院前恢复到正常，本研究111例患儿治疗结束后血肌酐均恢复至正常，这也说明万古霉素引起的肾损伤是可逆的。

本研究结果表明万古霉素肾毒性发生率在谷浓度＞20µg/mL组明显高于谷浓度＜10µg/mL和10～20µg/mL组，但在低谷浓度组肾损伤也有发生，即万古霉素给药剂量与谷浓度之间线性关系不是很好，这就提醒临床新生儿应用万古霉素时需严格监测血药浓度及不良反应。