参蛭通心胶囊辅助治疗气虚血瘀的稳定型心绞痛临床疗效及其机制

范文惠，张世亮

(1 山东大学第二医院，济南250011；2 山东中医药大学附属医院)

稳定型心绞痛是由于暂时性心肌缺血导致的以胸痛为主要特征的临床综合征，是冠心病的最常见表现，其发作程度、频率、性质及诱发因素在数周内无明显变化。稳定型心绞痛属于中医“胸痹”的范畴，多发生于中老年人。《素问·阴阳应象大论》所言：“年四十，而阴气自半，起居衰矣；年五十，体重，耳目不聪明矣”。可见，随年龄增加，气血渐衰，气虚不能推动血行，心脉闭阻，不通则痛，从而发生胸痹心痛。对此病机，本课题组在中医临床中多采用益气活血、化瘀通络法治疗，据此研制成参蛭通心胶囊。该药由红参、水蛭、川芎、丹参、三七、麦冬、冰片组成，并经现代工艺制成胶囊剂，便于服用。本研究采用随机临床对照观察参蛭通心胶囊辅助治疗气虚血瘀的稳定型心绞痛患者，比较治疗前后参蛭通心胶囊对炎症反应、血管内皮和血小板功能的影响，为稳定型心绞痛的治疗提供新药物。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年1月～2018年1月山东中医药大学附属医院心内科门诊或住院明确诊断为稳定型心绞痛的患者。纳入标准：①符合中华医学会心血管病学分会《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》中的诊断标准[1]；②符合2002年国家药品监督管理局组织编写的《中药新药临床研究指导原则》制定中医气虚血瘀胸痹的诊断标准[2]；③年龄在40～70岁；④患者自愿参加研究，并签署知情同意书。排除标准：①其他心脏疾病、重度神经官能症、胃及食管反流等所致胸痛；②合并2级以上高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常等；③合并肝肾、造血系统等严重原发性疾病，精神疾病；④妊娠或哺乳期妇女；⑤正参加其他临床试验；⑥近1个月内做过手术及有出血倾向者；⑦对本药过敏。共选取气虚血瘀的稳定型心绞痛患者120例，按随机数字表法分为两组各60例。观察组男女各30例，年龄(58.50±4.73)岁，病程(5.77±2.49)年，心绞痛分级为Ⅰ级25例、Ⅱ级18例、Ⅲ级17例。对照组男32例、女28例，年龄(57.40±5.03)岁，病程(5.60±2.25)年，心绞痛分级为Ⅰ级20例、Ⅱ级28例、Ⅲ级12例。本研究经医院医学伦理委员会批准，两组年龄、性别、病程等具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予常规西药治疗：单硝酸异山梨酯(鲁南贝特制药有限公司)20 mg，2次/d；肠溶阿司匹林(拜尔公司)100 mg，1次/d；倍他乐克(阿斯利康制药有限公司)25 mg，2次/d；立普妥(辉瑞制药有限公司)10 mg,1次/d。伴有高血压者，给予贝那普利(北京诺华制药有限公司)10 mg，1次/d；心绞痛发作时给予硝酸甘油(新华制药有限公司)0.5 mg舌下含化。观察组在对照组治疗基础上，另口服参蛭通心胶囊3粒/次、3次/d。每疗程为4周，治疗3个疗程。参蛭通心胶囊，由山东医药工业研究所制成，组成有红参、水蛭、川芎、丹参、三七、麦冬、冰片。规格：每1 g含人参皂苷Rg1不少于5.0 mg 。

1.3 疗效判定方法 ①心绞痛：参照《中药新药临床研究指导原则(2002版)》[2]，心绞痛发作次数和持续时间减少80%以上为显效、50%～80%为有效、不到50%为无效；心绞痛发作次数增多，持续时间延长或进展为心肌梗死为加重。②心电图：心电图下移的ST段或倒置T波恢复正常或大致正常为显效；ST段回升0.5 mV以上或主要导联倒置T波变浅达50%以上，但未达到正常为有效；心电图无改善或直立T波变平坦，或平坦的T波变倒置为无效。总有效率=显效率+有效率。③中医症状：用药前后评价患者胸痛、胸闷、心悸、眩晕、憋气、神倦乏力、水肿、自汗、舌苔脉象的变化情况，根据症状分级量化表评价单项症状改善程度[2]，治疗后症状总积分或单项症状较治疗前下降>2/3为显效、1/3～2/3为有效、<1/3为无效。

1.4 血脂、炎性因子、血管内皮和血小板功能指标检测方法 治疗前后取空腹外周静脉血，离心后留取血清备用。应用日本OLYMPUS AU2700型生化仪，检测总甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。炎症因子包括hs-CRP、IL-6、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)，血管内皮功能指标内皮素1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)，血小板功能指标为血栓素A2(TXA2)，动态定时散射比浊法检测血浆hs-CRP。采用电化学发光技术检测IL-6，放射免疫法检测ET-1，化学免疫发光法检测vWF，ELISA法检测Lp-PLA2、TXA2、MCP-1、MMP-2，按试剂盒说明书操作。

1.5 安全性评价方法 治疗前后，检查血常规、尿常规、肝肾功能等安全性指标。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

2.1.1 心绞痛疗效 观察组显效19例、有效33例、无效6例、加重2例、总有效率为86.7%，对照组显效10例、有效30例、无效16例、加重4例、总有效率为66.7%，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.1.2 心电图疗效 观察组显效24例、有效24例、无效10例、总有效率80.0%，对照组显效18例、有效17例、无效27例、总有效率58.3%，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.1.3 中医症状疗效 显效21例、有效34例、无效5例、总有效率91.7%，对照组显效15例、有效30例、无效15例、总有效率75.0%，观察组总有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后血脂比较 治疗前，两组TC、TG、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义；治疗后，两组TC、TG、LDL-C均较治疗前降低而HDL-C升高(P均<0.05)，且观察组TC和LDL-C低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血脂水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.3 两组治疗前后炎性因子及血管内皮、血小板功能指标比较 治疗前，两组炎性因子及血管内皮、血小板功能指标差异无统计学意义；治疗后，观察组各指标均较治疗前降低，对照组hs-CRP、IL-6、MCP-1和TXA2较治疗前降低，且观察组各指标均低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后炎性因子及血管内皮、血小板功能指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

2.4 两组安全性评价结果 治疗过程中，两组均未见明显不适反应，治疗后血常规、尿常规及肝肾功较治疗前差异无统计学意义。

3 讨论

胸痹多属于本虚标实之证，其中气虚血瘀是病机的关键。本病多见于中老年人，气虚血瘀与年老体弱、元气不足、脏腑机能减退有关。正气不足、推动无力、血行不畅、心脉失养，出现“不荣则痛”和“不通则痛”，故治疗上应标本兼顾、通补兼施。

临床中，益气活血法在治疗冠心病中的地位已经得到多数中医学者的认可。我们根据多年临床经验，研制了参蛭通心胶囊。该药中，红参大补元气，与麦冬合用可益元气、补阴气。水蛭可破血逐瘀通经，配以川芎、丹参、三七可起到行气活血、化瘀通脉的作用。同时，麦冬、丹参又可清心除烦、安神定悸。另外，该方加入冰片辛香走窜、开心窍、通经络，同时可引药上行。现代药理学研究表明，红参有效成分可减慢心率、抑制动脉硬化斑块的形成、保护缺血缺氧心肌[3]。麦冬可通过抗氧化、改善心肌代谢、稳定心肌电生理而起到抗心肌缺血和抗心律失常的作用。水蛭具有较强抗凝作用，可阻止血栓形成，改善血液流变学，抑制斑块形成，改善心肌血液循环[4,5]。川芎、丹参、三七、冰片也具有扩张冠状动脉、抗凝抗栓、抑制斑块形成、抗心肌缺血和防治心律失常的作用[6～8]。另外，冰片可促进上述药物有效成分在胃肠道的吸收，并且可直接通过血脑屏障起到抑制疼痛的作用[9]。因此，该方配伍合理，可从多条途径起到抗心绞痛的作用。

动脉粥样硬化斑块的形成是稳定型心绞痛发生的重要原因。现代病理研究发现，血脂紊乱和炎症反应两者相互作用是导致动脉粥样硬化斑块形成、发生发展的重要病理机制。高脂血症时升高的LDL可被氧化修饰为ox-LDL，后者可直接造成血管内皮细胞损伤，增加血管壁中含有脂质的泡沫细胞，促进血小板黏附、聚集和血栓形成；另外，ox-LDL激活血管壁巨噬细胞和增加转录因子表达可增加促炎因子释放，而大量促炎因子的产生又是引起易损斑块和血栓形成的重要诱因。已有大量研究表明，升高的促炎因子如hs-CRP和IL-6是冠心病事件发生的独立预测因子。动脉粥样硬化斑块形成时，血管壁的单核细胞释放IL-6。IL-6可增加纤维蛋白原沉积，同时诱导肝脏合成hs-CRP[10]。升高的hs-CRP表明斑块内脂质含量和巨噬细胞增加，斑块的炎症和脆性增加，提示心血管事件发生率增加[11，12]。MCP-1是一种特异性的单核细胞趋化因子，参与斑块中脂质形成和炎症反应，影响斑块稳定性[13]。MMP-2可特异性降解胶原蛋白和基底膜，在斑块内活性增加可增加斑块易损性[14]。在斑块形成过程中MCP-1和MMP-2具有协同作用：MCP-1趋化和激活单核细胞释放促炎因子，可促进内皮细胞分泌MMP-1等MMPs降解基底膜，加快LDL-C渗透，促使内皮细胞转化为泡沫细胞，从而发生动脉粥样硬化[15]。Lp-PLA2是新的冠心病危险因子，由巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞合成和分泌，可引起动脉粥样硬化斑块中单核巨噬细胞聚集，诱导内皮细胞黏附分子表达，促进炎症介质表达，是导致内皮功能紊乱、炎症反应和斑块不稳定的关键炎性因子[16]。本研究发现，与对照组比较，观察组外周血脂水平和炎症因子hs-CRP、IL-6、MCP-1和MMP-2均降低，表明该药物具有一定的降脂和抗炎作用。早期研究也已表明，红参、丹参、川芎、水蛭具有降低LDL-C、抗脂质过氧化和调节血管内皮功能的作用[17、18]。

ET-1和vWF均是由血管内皮细胞产生，血管内皮损伤时两者释放增加，其中ET-1可促进血管平滑肌收缩和增殖[19]，vWF可活化血小板、促进血小板黏附。在动脉粥样硬化斑块和冠心病患者中，两者表达量均增加[20]。TXA2主要来源于血小板，是强烈的血小板聚集因子和血管收缩因子，可诱导血栓形成[21]。本研究发现，观察组血中ET-1、vWF和TXA2较对照组降低，表明参蛭通心胶囊可改善血管内皮功能、抑制血小板聚集。

综上所述，本研究表明在常规治疗基础上加用参蛭通心胶囊后可明显提高气虚血瘀的稳定型心绞痛治疗效果，改善患者临床症状。其机制可能与该药物调节血脂、抑制炎症反应，改善血管内皮功能和减少血小板聚集能力有关。