产后出血患者血液管理

张 文，徐 畅，李昀晖，王秋实

(中国医科大学附属盛京医院输血科，沈阳110004)

产后出血(postpartum hemorrhage,PPH)是导致孕产妇死亡的主要原因之一[1]。传统PPH是指胎儿分娩后24 h内阴道出血量超过500 mL(剖宫产超过1 000 mL)[2]。2016年美国妇产科医师协会(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)指南将PPH定义为胎儿娩出后24 h内累积出血量≥1 000 mL(不受分娩方式影响)或失血伴有低血容量的症状和体征[3]。Mousa等[4]建议将胎儿分娩后24 h内失血量≥2 000 mL称为严重PPH。严重PPH往往因出血速度快，出血量大，甚至可在数分钟内丧失全部血容量，从而威胁产妇的生命安全。目前在我国，PPH的发病率为1.5%，占产妇死亡原因的25%[5]。治疗延迟或护理不当可加速产妇死亡。报道显示，从PPH发生到产妇死亡平均只有2 h[6]。目前已经证实，有计划的PPH抢救措施可有效提高抢救效率，具体措施包括发生PPH时准确评估失血量，明确产妇出血病因；完善实验室监测，针对出血原因止血；若出血持续，即刻复苏与手术治疗同时进行，保证产妇循环血容量和组织氧供，纠正凝血障碍，积极防治感染，并根据患者病情进展制订输血需求[1]。完善多学科联合协作、有效协调应对PPH对降低产妇的死亡率有重要作用。现就PPH患者的血液管理综述如下。

1 失血量评估

准确评估PPH的失血量有助于积极有效地进行液体复苏，提升出血性休克的抢救成功率[7]。以往对于失血量的评估主要采用目测法、容积法和(纱布)面积法等[8]。目测法不能准确反映PPH患者的实际出血量，书面和图片指南可协助评估失血量。患者的症状也在一定程度上反映失血量，当失血量≥1 000 mL时，患者会出现心动过速、呼吸急促以及收缩压轻微下降，当收缩压≤80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且伴有恶性、心动过速、呼吸急促及精神状态改变时，表明失血量已经超过1 500 mL[9]。此外，休克指数(心率/收缩压)也是评估出血严重程度较客观的指标(表1)，与传统评估方法对比更有优势[10]。

表1 休克指数与失血量、血容量丢失的关系

2 PPH风险因素

宫缩乏力、胎盘滞留、产道损伤及凝血异常等均可引起PPH[1-2,11]。正常产妇随着产程进展，子宫收缩逐渐增强，时间变长，间隔变短，强有力的宫缩可促使分娩。部分产妇的子宫收缩不随着产程的进展而增强，导致产程延长，称为宫缩乏力，子宫肌纤维收缩无力则失去了对血管的有效压迫，从而导致PPH。此外，分娩时产妇心理因素、原发性子宫肌肉收缩力减弱、羊水过多、多胎、胎位不正等也可导致宫缩乏力。20%的PPH是由胎盘因素引起[12]，胎盘附着于子宫下段或植入子宫组织，导致不易剥离从而引发PPH。前次剖宫产等子宫手术会导致胎盘异常，如前置胎盘、胎盘粘连、胎盘植入、胎盘滞留等的患病率增加，胎盘剥离时间延长引起出血增多。此外，胎次及流产次数的增加也会影响胎盘的稳定性，导致PPH的发生[13]。由产道损伤引起的PPH不足10%，多由分娩过程中体位不正造成的梗阻性难产或助产手术造成的宫颈裂伤所致[12]。凝血异常造成的孕产妇PPH则较为少见，不足1%，多由先天或后天性凝血因子缺乏、血管壁受损、血小板功能不良等凝血机制障碍造成的抗凝物质增多，纤溶系统过度激活而致[12]。

3 PPH产科治疗

多学科早期、积极的干预对提高产妇PPH的抢救效率至关重要。有效沟通、即刻液体复苏、密切监测以及控制出血需同时进行，直至患者的出血被控制，凝血异常被纠正[14]。对于PPH，一线治疗措施主要是改善宫缩乏力，通过子宫按摩和服用子宫收缩药物(如缩宫素、麦角生物碱等)刺激子宫肌肉收缩，同时行产科检查，排除导致PPH发生的其他原因[14]。如果一线治疗措施不能有效控制出血，产妇宫缩乏力依然存在，应启动二线治疗措施：由产科医师实施针对PPH的手术治疗。依据产妇的出血情况以及宫缩乏力程度，选取不同的术式，常用有宫腔填塞止血(包括球囊阻塞和纱布填塞)、B-Lynch缝合术、介入治疗(包括双侧髂内动脉栓塞术和双侧子宫动脉栓塞术)。当所有止血措施均失败时，在排除宫颈或子宫下段创伤的情况下，子宫切除术作为三线治疗措施将成为产妇PPH的最终选择[1,15]。很多情况下，介入放射学和手术技术的进步为子宫切除术提供了安全有效的替代方法。

4 PPH液体复苏

孕妇进入妊娠晚期，因激素水平变化，凝血因子水平升高，同时纤维蛋白原与凝血酶增加，但纤溶活性与抗凝血酶活性增加的幅度较小，导致孕妇处于高凝状态[16]。高凝状态下，血小板活化增强，凝血酶原激活增加，继发性纤溶亢进和抗纤溶活性增强。4个方面相互影响，使正常妊娠处于凝血/抗凝血、纤溶/抗纤溶的高水平动态平衡，这对孕妇是一种生理性保护[17]。

2016年英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG)总结了PPH的治疗目标：维持血红蛋白>80 g/L，血小板计数(platelet count,PLT)>50×109/L，凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)<1.5倍正常值，纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)>2 g/L[18]。研究指出，液体复苏的目的是恢复患者的血容量和携氧能力，临床表现是输血需求的主要决定因素[18]。

4.1 晶体胶体溶液输注 治疗PPH时首选晶体液和胶体液补充血容量，以维持有效的组织灌注。建立大口径静脉通路，选用晶体液进行首批扩容，加用胶体液维持血浆渗透压，补液量应为失血量的2～3倍。常规扩容选用乳酸钠林格液或平衡盐液。晶体补液能预防或减少肾衰竭，改善休克预后，且能根据输液效果估计失血量、判断是否有持续出血，协助判断干预时机。有报道认为，液体复苏时应限制晶体溶液的最大输入量，大量输入晶体可恶化出血，导致重要脏器水肿[19]。RCOG建议，血液输注前晶体液和胶体液输入总量限制在3.5 L以内[18]；采用手术控制出血前，建议将收缩压控制在80～100 mmHg，以维持重要器官的基本灌注[20]。

4.2 红细胞输注 PPH代偿时血液在各脏器间重新分布，以保证组织器官一定程度的血氧供应。当进入失代偿阶段时，晶体液可以保证组织间隙液体容量，维持微环境酸碱平衡和循环稳定，之后应通过输注红细胞提高血红蛋白水平，保证组织供氧。当子宫肌纤维严重缺血缺氧时，对宫缩剂、止血药物均不敏感[8]。2017年昆士兰临床指南建议，产妇分娩期后如果无继续出血倾向，血红蛋白应维持在70～80 g/L[21]。

对于产前存在贫血的产妇建议应用铁剂或促红细胞生成素改善贫血，而不建议输注红细胞。如产前发现体内存在红细胞不规则抗体的产妇应提前准备充足红细胞以供使用。对于突发PPH，ACOG和RCOG建议在紧急情况下，使用O型Rh D阴性和K抗原阴性的红细胞应急[3,18]。

4.3 新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP) 凝血因子消耗是严重PPH的重要合并症之一。及时、足量补充凝血因子是改善PPH预后的关键之一。新鲜冰冻血浆含有所有凝血因子，可用于因失血或大量输入库存红细胞而引起的凝血因子缺乏症。有研究认为，以1∶1或1∶2的比例使用红细胞和FFP，并针对性地输注血小板，通过定期评估产妇血红蛋白及凝血功能，可有效预防和治疗稀释性凝血病[22]。RCOG建议：当患者持续出血，FFP可在输注4 U的红细胞后以12～15 mL/kg的剂量输注；当凝血结果显示PT/APTT>1.5且出血持续，FFP的需求量可能超过15 mL/kg，同时要考虑FFP解冻过程引起供应延迟[18]。

4.4 血小板输注 血小板作为参与凝血过程的重要成分之一，参与了机体的止血。血小板通过黏附在出血处，聚集成团，促进并形成止血栓子而发挥生理止血功能。在大量输血的情况下血小板稀释性减少，可引起机体凝血功能障碍，导致稀释性凝血病的发生。血小板的输注不仅要明确血小板减少的原因、患者是否有自发性出血或切口渗血等，更重要的是要依据PLT进行输注：PLT<75×109/L时需要输血小板以维持PLT>50×109/L[18]。1个治疗剂量的血小板200 mL，可提升PLT(30～50)×109/L。昆士兰临床指南建议，PPH复苏时PLT应维持在75×109/L以上[21]。

4.5 FIB和冷沉淀 发生PPH时，FIB可敏感地反映患者的凝血变化[23]。孕妇在妊娠期血容量增加，凝血功能增强，血液高凝，FIB水平可增至4～5 g/L。发生PPH时，低FIB水平意味着更严重的凝血障碍，血清FIB的水平低于2 g/L时对进展至严重PPH的阳性预测值为100%，因此建议PPH患者抢救时应维持FIB>2 g/L[24]。目前关于FIB用于预防性治疗严重PPH及减少患者输血需求方面的证据不足，尚待进一步研究[25]。

冷沉淀含有Ⅷ因子、vWF因子及FIB，在PPH中可用于纠正因凝血因子缺乏而导致的凝血功能障碍。有报道认为，FIB制剂可用于PPH的抢救,但作为预防性治疗是否可减少输血需求证据尚不充分[25]。ACOG建议PPH持续时输注冷沉淀或维持FIB>2 g/L[3]。此外，伴发弥散性血管内凝血和(或)低FIB水平的患者需尽早输注冷沉淀[3]。

5 PPH药物治疗

5.1 凝血酶原复合物(prothrombin complex,PCC) PCC从健康人的血浆中分离提取，为维生素K(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)依赖性凝血因子浓缩物[26]。目前，PCC在PPH中的应用有限，主要集中在小型观察型试验，尚未发现使用后有血栓并发症的风险[1]。

5.2 氨甲环酸(tranexamic acid,TXA) TXA作为抗纤维蛋白溶解的氨基酸，可竞争性对抗纤溶酶激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶，并抑制纤溶酶的蛋白溶解活性。临床上TXA作为一种静脉内或口服给予的抗纤溶剂，通过抑制纤维蛋白凝块的分解，减少出血。目前TXA用于产科可以治疗和预防继发宫缩乏力、子宫破裂和下生殖道创伤引发的PPH[27]。

一项随机对照多中心研究评估了TXA对PPH死亡率、子宫切除术及其他疾病的影响。研究表明，虽然TXA不能降低子宫切除术后或其他原因导致的死亡率，但由PPH所致的死亡率明显降低，发生PPH时即刻使用TXA可改善70%以上的生存率，每延迟15 min，抢救效率下降10%，3 h后与未使用TXA无差异[28]。目前使用TXA增加血栓风险的报道较少见，但TXA在产科中的应用尚不普及，仍需更多高质量的研究。

5.3 重组因子Ⅶa(recombination factor Ⅶa,rFⅦa) 有研究报道，rFⅦa通过增强组织因子依赖性提高止血效果，但可能导致2%～9%的血栓形成[29]。rFⅦa的输注剂量应依据出血情况调整。rFⅦa在PPH中的使用尚存有争议，RCOG建议在危及生命的PPH中使用rFⅦa[18]。

6 PPH的监测

PPH发生时可能出现凝血紊乱，进而导致多器官系统功能衰竭和不可控制的出血。积极监测可有效改善PPH预后，监测内容包括尿量、体温、脉搏、血压、呼吸频率及氧饱和度，建议每15 分钟监测1次[18]。另外需完善凝血、血常规及血气分析监测，当失血量为500～1 000 mL时，上述实验室数据每12～24小时监测1次；持续出血超过1 000 mL时，每45～60分钟监测1次[1]。连续监测时需及时纠正以下不良指征：体温≤35 ℃、pH<7.2、碱剩余≤-6 mmol、乳酸盐>4 mmol/L、Ca2+<1.1 mmol/L、PT和APTT≥1.5倍正常值、FIB≤2.0 g/L、PLT<50×109/L以及国际标准化比值>1.5，避免患者病情恶化，延误治疗时机[21]。

血栓弹力图常用来监测患者凝血功能的变化，其通过悬垂丝监控血液凝集、血块强度及血块溶解过程以反映患者FIB的水平、血小板聚集功能以及凝血因子水平。与传统凝血功能监测相比，血栓弹力图的优势在于应用少量全血便可评估患者的凝血水平和纤溶状态[30]。目前应用血栓弹力图评估PPH患者的出血已在产科普及[31]。

7 PPH大量用血方案

ACOG认为，持续性出血产妇在出现异常生命体征(心动过速和低血压)时应立即启动大量输血方案(massive transfusion program,MTP)[3]。

目前，对于PPH患者的MTP尚未达成共识。Pacheco等[32]提出PPH患者的MTP方案为：第一轮红细胞、FFP、血小板、冷沉淀的比例为6 ∶6 ∶6 ∶10，如果持续出血，发送第二轮血液包，第三轮静脉注射TXA 1 g，出血仍持续则发送第四轮血液包，其中红细胞、FFP、血小板的比例为6 ∶6 ∶6，依次重复。ACOG推荐的初步输血方案是通过全血替代，将红细胞悬液、血浆、血小板的比例定为1∶1∶1[3]。RCOG的输血原则是预防和治疗PPH患者出血期间的凝血异常[18]。有研究认为，增加FFP、血小板、FIB或冷沉淀的输注量更有利于改善患者的凝血功能，同时自体血回输在产科的应用也有报道[3,18]。合理使用MTP可提升患者的抢救效率，降低存在严重出血孕产妇的死亡率[33]。对于具有PPH高风险的疾病，如凶险型前置胎盘、重度子痫前期等要提前做好输血方案的启动准备[34]。

8 结 语

PPH是威胁孕产妇健康和生命的主要疾病之一。对于PPH患者，准确评估失血量，明确死亡原因极为重要。针对性采取早期、积极和协调的多学科联合协作可在很大程度上降低产妇的死亡率。此外，血液制品的有效管理及制订合理的MTP可显著改善出血患者的预后。PCC、TXA以及rFⅦa等新的、更安全的药物完善了MTP的组成部分。对于严重PPH产妇，密切的床旁及实验室监测可以有效调整用血及治疗方案，降低产妇死亡率。