前列地尔对急性胰腺炎患者胰腺微循环障碍的影响

赵振中 赵春燕 华益波 汪铁军 郑元秀

浙江省杭州市余杭区第二人民医院内二科，杭州 311121

【提要】 将76例AP患者随机分成前列地尔组(41例)和对照组(35例)，对照组予AP常规治疗，前列地尔组在此基础上予前列地尔注射液10 μg静脉滴注，每日1次，共7 d。治疗前两组患者各项实验室指标差异均无统计学意义。治疗后7 d两组患者血清P物质(SP)、内皮素(ET)水平及改良CT严重指数(MCTSI)评分均明显下降，胰腺微循环指标明显改善，且前列地尔组指标的下降和微循环改善均显著优于对照组，提示前列地尔可减少炎症递质释放，改善胰腺的微循环，减轻AP患者病情。

近年来越来越多的研究[1-3]表明，胰腺微循环障碍在急性胰腺炎(AP)尤其是重症AP(SAP)的发生发展中发挥着至关重要的作用。胰腺微血管功能障碍的程度直接决定了AP的病情严重程度，而改善胰腺微循环状态可明显减轻AP的病情和改善预后[4]。前列地尔作为一种强有力的血管扩张剂，已被证实可通过多种途径发挥对AP的保护作用[5-6]，但其对胰腺微循环障碍的影响鲜有报道。本研究观察前列地尔对AP患者胰腺微循环障碍的影响，以期为AP的防治探索新的途径和思路。

一、资料与方法

1．研究对象及分组：选择2016年8月至2018年2月间浙江省杭州市余杭区第二人民医院消化内科收治的76例AP患者，其中男性42例，女性34例，年龄18～70岁，平均(47±6)岁。入组标准：(1)符合2014年中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的AP诊断标准[7]；(2)发病24 h内入院且未接受过抗炎、抑制胰酶分泌等AP基础治疗；(3)既往无糖尿病、严重肝肾功能不全、慢性胰腺炎及肿瘤患者；(4)既往无胰腺手术病史、无影响胰腺正常血供的心脏、肝脏、大血管疾患。排除标准：(1)凝血功能障碍者；(2)活动性消化道出血者；(3)继发性胰腺炎患者；(4)其他病因所致脏器功能衰竭者；(5)正在接受放化疗的肿瘤患者；(6)妊娠期或哺乳期患者；(7)对碘造影剂过敏者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。

按随机数字表法将AP患者分为前列地尔组和对照组。对照组患者予AP常规治疗, 包括禁食、静脉补液、抗感染、胃肠减压、抑制胰酶分泌等综合治疗，疗程为7 d。前列地尔组在上述常规治疗基础上给予前列地尔注射液10 μg(北京泰德制药股份有限公司生产，商品名：凯时，10 μg/支，产品批号070200)，静脉滴注，每日1次，疗程为7 d。同期选择30名本院门诊体检健康者作为健康组。

2．血清P物质( substance P,SP)及内皮素( endothelin,ET)检测：所有患者于入院当日及治疗结束后第2日清晨抽取外周静脉血10 ml(健康组于入组当日清晨抽取)，常规离心取血清，置-70℃冰箱保存。采用ELISA法检测血清SP、ET水平。人SP ELISA试剂盒由南京金益柏生物科技有限公司提供(产品批号JEB-11786 )，人ET ELISA试剂盒由上海远慕生物科技有限公司提供(产品批号YM-PD9950)，严格按照试剂盒说明书操作。

3．改良CT严重指数(modified CT severity index, MCTSI)评分及胰腺微循环指标：所有患者入院当日及治疗结束后第2天采用德国西门子Siemens somatom Sensation 16排螺旋CT进行胰腺动态增强扫描，健康组于入组当日清晨完成。腹部常规CT平扫参数：层间距5 mm，层厚5 mm，螺距为1。应用碘海醇注射液(由上海安盛药业有限公司提供，商品名：欧乃派克，30 g/100ml，生产批号10199365)以5～7 ml/s的速度高压团注后行增强扫描。扫描参数：管电压100 kV，管电流120 mA，层厚2.4 mm，层间距0.5 mm，旋转时间0.5 s，扫描范围180 mm。延迟5 s开始扫描，每秒扫描1次。图像通过西门子Siemens somatom Sensation 16排螺旋CT工作站处理，由2名经验丰富的放射科副主任及以上医师独立盲法阅片，选择胰腺显示清晰且完整的层面，运用工作站自带软件进行数据处理，最终数据取2名阅片医师数据的均值。

MCTSI评分参照2014年中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的AP标准[7]。胰腺微循环指标主要包括胰腺血流量(blood flow，BF)，即单位时间内流经一定量胰腺组织、血管结构的血流量(ml·100 ml-1·min-1)；胰腺血容量(blood volume，BV)，即存在于一定量胰腺组织、血管结构内的血容量(ml/L)；灌注峰值时间( time to peak, TTP )，即胰腺组织血流灌注峰值时间(0.1 s)。

二、结果

1．一般情况：76例AP患者中轻症急性胰腺炎(MAP)39例，中度重症急性胰腺炎(MSAP)26例，SAP 11例；病因：胆源性36例，酒精性21例，高脂血症性9例，特发性7例，药物性1例，ERCP术后AP 2例。前列地尔组41例，其中男性23例，女性18例，平均年龄(49±6)岁；MAP 21例，MSAP 14例，SAP 6例。对照组35例，其中男性19例，女性16例，平均年龄(46±5)岁；MAP 18例，MSAP 12例，SAP 5例。健康组30例，其中男性17例，女性13例，平均(49±7)岁，均无急性及慢性胰腺炎病史。3组受试者的年龄、性别构成比及两组AP患者的病情程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

因前列地尔组中1例在治疗过程中出现凝血功能障碍退出研究，1例病情加重转入ICU，1例未完成全程治疗自动出院；对照组中1例转院治疗，1例未完成全程治疗自动出院，最终共有71例患者完成了本研究。

2．健康组与两组AP患者治疗前后血清SP、ET水平及MCTSI比较：治疗前两AP组患者血清SP、ET水平及MCTSI评分差异均无统计学意义(P值均>0.05)，但均显著高于健康组(P值均<0.01)。治疗后两AP组患者血清SP、ET水平及MCTSI评分均较其治疗前显著下降，且前列地尔组较对照组下降更为显著，差异有统计学意义(表1)。

组别 例数时间SP(ng/L)ET(ng/L)MCTSI(分)对照组 35治疗前19.13±2.09a5.08±0.95a7.21±0.7233治疗后12.56±1.75b4.14±0.71b5.89±0.13b前列地尔组41治疗前18.44±2.17a5.39±0.84a7.11±0.3538治疗后8.23±1.11ce3.18±0.42cd3.78±0.43cd健康组 30入组时4.95±0.872.06±0.25

注：与健康组比较，aP<0.01；与同组治疗前比较，bP<0.05,cP<0.01；与对照组治疗后比较，dP<0.05，eP<0.01

3．健康组与两组AP患者治疗前后胰腺微循环指标比较：治疗前两AP组患者胰腺BF、BV及TTP差异均无统计学意义(P值均>0.05)，但胰腺BF、BV均较健康组显著下降，TTP显著升高，差异均有统计学意义。治疗后两AP组患者胰腺BF、BV均较其治疗前显著升高，且前列地尔组较对照组显著升高；TTP较其治疗前显著降低，前列地尔组也较对照组显著降低，差异均有统计学意义(表2)。

4．各指标的相关性分析：血清SP、ET水平与MCTSI、TTP均呈明显正相关(r值分别为0.628、0.787，0.679、0.725，P值均<0.01)，与BF、BV呈明显负相关(r值分别为-0.776、-0.828，-0.864、-0.652，P值均<0.01)。

讨论胰腺微循环指的是以胰腺小叶为形态和功能的基本单位，小叶间动脉、静脉及其之间的毛细血管网形成的供血系统。因相邻小叶间动脉及其分支间并无吻合，为终末动脉，故小叶间动脉出现栓塞、痉挛或毛细血管通透性改变等微循环障碍则可造成小叶所支配的区域缺血坏死，进而影响整个胰腺血供。近年来，越来越多的研究[1-3]表明，胰腺微循环障碍既可能是AP的始动因子，又可能是AP损伤持续加剧的重要因素。AP早期即可出现小叶内动脉括约肌的损伤及痉挛，是诱发胰腺微循环障碍的重要环节[2]，且存在于AP发生发展的整个过程。因此胰腺微循环障碍是AP的早期事件，早期干预胰腺微循环可能有助于AP的临床转归及预后。

组别 例数时间BF(ml·100 ml-1·min-1)BV(ml/L)TTP(0.1 s)对照组 35治疗前96.13±9.82a 129.40±20.05a186.21±13.17a33治疗后112.33±11.15b152.01±12.38b156.29±17.00b前列地尔组41治疗前99.62±10.08a121.24±15.45a180.30±22.52a38治疗后128.47±17.66bd177.36±25.88cd121.68±9.46ce健康组 30入组时141.25±23.16193.11±30.09113.79±18.77

注：与健康组比较，aP<0.01；与同组治疗前比较，bP<0.05,cP<0.01；与对照组治疗后比较，dP<0.05，eP<0.01

目前关于AP胰腺微循环的研究多集中于基础实验[8-9]，临床上仍缺乏观察胰腺微循环的理想方法。多层螺旋CT灌注检查是功能学影像与传统形态学影像相结合的无创方法，在静脉团注造影剂之后对选定的层面进行同层面动态扫描以获得此层面内每一像素的时间-密度曲线，并可根据该曲线计算出各种灌注参数(如BF、BV及TTP等)，以此来了解组织器官的灌注特点。胰腺螺旋CT灌注成像技术能全面观察胰腺局部组织的血液灌注情况及毛细血管通透情况[10]。AP发生发展过程中炎症递质与胰腺微循环障碍关系密切。ET作为一种炎症递质，可通过使胰腺微血管持续痉挛、减少胰腺血液灌注、增加毛细血管通透性、产生微血栓等参与微循环障碍形成。而SP在胰腺微循环障碍中发挥着始动作用，可通过增加胰腺血管通透性加重胰腺微循环障碍[1]。本研究结果显示，治疗前两AP组患者胰腺BF、BV均显著下降，TTP及血清SP、ET水平均显著升高，提示AP患者存在明显的胰腺微循环障碍。

前列地尔注射液的主要成分为前列腺素E(PGEl)，它是一种强烈的血管扩张剂，通过活化平滑肌及血小板膜内的腺苷酸环化酶，使环磷酸腺苷(cAMP)水平大量增加，从而产生强烈的扩张外周血管及抗血小板聚集作用，通过减轻早期炎症反应及护肝等多种机制改善AP的临床症状及预后[5-6]。本研究结果显示，采用常规剂量的前列地尔注射液治疗7 d后AP患者胰腺BF、BV均较对照组明显升高，而胰腺TTP、MCTSI及血清SP、ET水平则较对照组明显下降，且血清SP、ET水平均与MCTSI、TTP呈明显正相关，与BF、BV呈明显负相关，提示前列地尔注射液可能抑制血小板血栓素A2合成，抗血小板聚集，降低血液黏滞度，增加胰腺血流[11]，从而改善AP患者CT评分。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突