应用纤维蛋白黏合剂治疗上消化道溃疡出血的临床研究

蔡莉　毛苇

【摘要】 目的探讨内镜下纤维蛋白黏合剂治疗上消化道溃疡出血的疗效。方法选取因上消化道溃疡出血行急诊内镜治疗的84例患者作为研究对象。患者分别采用纤维蛋白黏合剂（ 40例，观察组）和肾上腺素联合热止血钳治疗（44例，对照组）。观察2组患者内镜手术完成率、手术时间、手术止血成功率和72 h再出血率。结果观察组的手术完成率高于对照组（100.0% vs.86.4%，P=0.027），手术时间短于对照组[（3.6±0.6） min vs.（ 8.6±1.0） min，P0.05）。结论纤维蛋白黏合剂能够有效治疗胃十二指肠溃疡出血，而且由于其操作时间较短，尤其适用于难以耐受长时间治疗的患者，是一种较好的内镜止血手段。

【关键词】 纤维蛋白黏合剂;消化性溃疡;出血

上消化道出血是临床常见的急症，最常见的病因是非静脉曲张出血，消化性溃疡在非静脉曲张出血中约占28% - 59%[1-2]。消化道溃疡引发上消化道出血的人数约为19.4/100 000- 57.0/100 000.7d后再出血率为13.9%，病死率8.6%[3]。内镜作为治疗上消化道出血的首选方法，具有及时有效、准确迅速的优点，在消化道溃疡引发的上消化道出血中已得到广泛应用[4]。目前，内镜止血最常见的方法有黏膜下注射腎上腺素、金属止血夹钳夹、热止血钳高频电凝等，但对设备精度及操作技术均有较高要求，进而未得到广泛应用。内镜下药物喷涂覆盖止血成为目前消化道溃疡出血的重要措施之一[5]。纤维蛋白黏合剂是一种天然黏合剂，能通过与机体凝血系统相互作用，达到对脆弱组织、缝合渗血或无法缝合组织的止血目的。本文旨在寻找快速有效、适用范围广的内镜下药物止血方式，为临床治疗消化道溃疡出血提供新的思路。

对象与方法

一、研究对象

选取2016年1月至2017年12月在我院因上消化道出血，除外胃镜诊疗禁忌证（如心肺功能不能耐受等），内镜下符合Forrest Ib、Ⅱa、Ⅱb标准，需行内镜下止血的患者作为研究对象。纳入研究的患者分为观察组（利用纤维蛋白黏合剂治疗）和对照组（利用肾上腺素联合热止血钳治疗）。该研究获得医院伦理委员会批准，术前所有患者均签署知情同意书。

二、方法

1.器械

所用胃镜为Olympus H260或Q260电子胃镜，猪源纤维蛋白黏合剂为杭州普济医药公司生产（1.5 ml/支）。

2.治疗方法

术前：患者常规禁食、水，给予PPI、补充血容量等治疗。

术中：观察组，内镜下用生理盐水冲洗干净溃疡病灶，再于溃疡面喷涂猪源纤维组织蛋白黏合剂1支（ 1.5 ml）覆盖病灶。对照组，内镜下用生理盐水冲洗干净溃疡病灶，病灶周围多点注射1：10 000肾上腺素生理盐水，再用热止血钳对出现病灶进行电凝止血。

术后：给予PPI、补充血容量等治疗。

3.观察指标

观察2组患者内镜手术完成率、手术时间（充分清洗病灶及器械准备好后开始计时，至治疗满意后终止计时，未完成手术者则不计算手术时间）、术中止血成功率（病灶未再活动性出血或病灶血管残端充分电凝视为止血成功）和72 h再出血率。

三、统计学处理

采用SPSS 12.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料以x±s表示，2组间比较用独立样本t检验;计数资料以例（%）表示，其中无序分类资料组间比较用x2检验或者Fisher确切概率法，等级资料组间比较用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组上消化道溃疡出血患者一般情况比较

2016年1月至2017年12月因上消化道出血行内镜检查，内镜下诊断符合Forrest Ib、Ⅱa、IIb标准患者共84例。纳入观察组40例，其中胃溃疡16例、十二指肠球部溃疡24例，年龄（ 40.9±11.7）岁。对照组44例，其中胃溃疡18例、十二指肠球部溃疡26例，年龄（ 42.4±10.3）岁，2组性别、年龄、溃疡部位、血红蛋白、Forrest分级比较差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

二、2组上消化道溃疡出血患者手术情况对比

观察组完成手术40例，手术完成率为100.0%;对照组完成手术38例，手术完成率86.4%，另外6例患者因术中难以耐受放弃内镜下治疗。观察组和对照组比较差异有统计学意义（P= 0.027）。

观察组内镜下止血成功38例，止血失败后改用其他内镜方法止血2例，止血成功率95.0%;对照组内镜下止血成功38例，止血成功率100.0%。观察组和对照组比较差异无统计学意义（P=0.494），2组患者治疗前后对比见图1。

观察组的手术时间为（ 3.6±0.6） min，对照组为（ 8.6±1.0） min，2组比较差异有统计学意义（P< 0.001）。

72 h内观察组有4例再出血（10.5%），对照组无再出血患者（ 0%），2组比较差异无统计学意义（ P= 0.115），见表2。

讨 论

目前内镜治疗消化性溃疡出血的方法有多种，较为常见的是注射法、机械法和热凝固法。注射法是利用注射针将肾上腺素或硬化剂等注射到出血部位进行止血。临床较常用的是1：10 000肾上腺素，机制是黏膜下注射后组织肿胀造成物理性的压迫止血，以及肾上腺素能够收缩血管进行止血。其操作简单便捷，但是止血效果有限，单独使用再次出血的风险高。因此肾上腺素注射法往往需联合其他内镜止血方法共同应用[6]。机械法较为常用的是金属夹止血法，机制是对创面或血管进行物理性的钳夹止血，其止血效果肯定。但是金属夹钳夹处需有较完整的组织支撑，若病灶处黏膜较脆或较韧，钳夹过程中容易导致黏膜出血或金属夹脱落。另外金属夹的使用还受到空间和病灶范围的限制，如在十二指肠球部的狭窄空间使用较为困难;若是病灶范围超过金属夹的张开长度则不能完整钳夹。热凝固法是通过凝固出血血管达到止血目的。临床常用热止血钳或氩气凝固等方法。在运用过程中，注意避免周围组织损伤，尤其在胃底、十二指肠等肠壁较薄处注意避免电凝过度导致术中或延迟性穿孔。以上治疗方法各有优势，但是均需要较长的操作时间，部分患者难以耐受导致治疗难以完成。

纤维蛋白黏合剂以往主要用于外科手术中，如在骨科手术中作为骨组织工程修复骨缺损和固定人工关节等;肝胆外科对肝脏切面的预防出血，胰腺手术中预防胰瘘的形成等[7-10]。近来在内镜治疗中应用较多。食管气管瘘是食管癌术后或放疗后常见并发症，其治疗可以通过再次手术，但较为困难;或者放置覆膜食管支架，但存在支架移位、食管穿孔等风险。其他的胃肠道瘘道，如ERCP术穿孔所致的十二指肠瘘等，若行外科手术则可能影响患者的生活质量，增加医疗费用。对于这些食管、胃肠道瘘，可以内镜下使用纤维蛋白黏合剂封堵瘘口，术程简单，患者耐受程度高，而且具有较高的愈合率[11-12]。ESD术主要用于内镜下治疗消化道早癌和黏膜下肿物，其较为常见的并发症是术后延迟出血。研究发现，ESD术后在创面喷涂纤维蛋白黏合剂可以有效预防术后出血及促进创面的愈合[13-14]。

本研究主要探讨纤维蛋白黏合剂对消化性溃疡出血的疗效。研究纳入符合Forrest Ib、Ⅱa、nb的患者，该类患者的再出血率可达5.5% -22%，因此需要进行内镜下的止血干预[15]。我们的结果显示，观察组的手术完成率为100.0%，而对照组为86.4%，2组差异有统计学意义。我们还发现，观察组的手术时间明显短于对照组，因此在难以配合或者难以耐受手术的患者中能够明显提高手术的完成率。另外纤维蛋白黏合剂操作方法简单，对术者要求不高;若采用热凝固法或金属夹法，需要术者有较高的内镜操作能力，尤其是在十二指肠球部或者球降交界处的操作。因此使用纤维蛋白黏合剂治疗更有利于基层单位的应用。我们的结果还发现，纤维蛋白黏合剂治疗溃疡出血的成功率略低于热凝固法，而治疗后72 h再出血率略高于热凝固法，但是2组无明显差异。该结果提示纤维蛋白黏合剂的止血效果亦较为有效。纤维蛋白黏合剂是由提纯的纤维蛋白原、凝血因子和凝血酶组成，通过凝血酶对纤维蛋白原的激活作用，使纤维蛋白原逐渐聚合形成一个网状纤维结构，增强纤维母细胞和胶原蛋白的生成，促進溃疡面的愈合从而达到止血的目的。另外术前、术后PPI的使用也避免了胃中酸性环境对纤维蛋白黏合剂的干扰，促进了溃疡的愈合。除了对于溃疡出血的患者，纤维蛋白黏合剂对于包括门脉高压性胃病、NSAID等导致的黏膜糜烂性出血可能更为适用。目前有多项研究还尝试了在静脉曲张破裂出血的患者中使用纤维蛋白黏合剂，也有较好效果[16-17]。

本研究尚存在诸多不足，所有患者治疗后未进行远期随访，无法判定纤维蛋白黏合剂对患者远期疗效的干预效果。人选患者因例数限制，并无区分上消化道溃疡患者的出血次数，多次并发出血患者的治疗效果无对比，无法进行多次出血患者和初次出血患者的止血效果判定。而纤维蛋白黏合剂同时存在安全和局限性的问题：我国使用的纤维蛋白黏合剂多提取自哺乳动物血液，所提取的纤维蛋白胶对于人体而言属于异种蛋白，可能出现人体免疫反应引起过敏，使用前后应严密观察患者各项生命体征[18]。少数纤维蛋白黏合剂还添加附加成分，抑制纤维系统功能引发血栓栓塞，加重动脉硬化基础病变，增加心、脑、肾等重要脏器的病变风险[19]。

综上所述，纤维蛋白黏合剂能够有效治疗胃十二指肠溃疡出血，而且由于其操作时间较短，尤其适用于难以耐受长时间治疗的患者，是一种较好的内镜止血手段，内镜下予以纤维蛋白黏合剂止血后应注意患者是否存在过敏反应，嘱咐患者随诊观察，对于上消化道溃疡二次或多次出血患者，应留院观察至各项指征稳定。未来研究方向可在纤维蛋白治疗上消化道溃疡安全性、降解速度以及作用强度等方面进一步研究。

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