电针治疗化疗所致周围神经病变的Meta分析

邝碧瑶，李 敏，曾 欢，莫霭儿

（广州中医药大学，广州 510000）

化疗引起的周围神经病变（CIPN）是恶性肿瘤化疗患者出现的仅次于血液毒性的第二常见不良反应，约10%～20%的化疗患者可出现CIPN[1]。国内外许多文献报道了应用抗氧化药、神经营养因子、抗癫痫药等可有效预防和治疗CIPN，但根据2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的CIPN防治指南[2]，专家组总结了大量的文献，发现目前尚无一种药物被证明对CIPN有确切疗效。电针疗法对疼痛及感觉异常的治疗已得到海量文献的支持，但目前尚欠缺电针治疗CIPN的循证医学证据。因此，本研究拟对国内外开展的电针治疗CIPN的随机对照研究进行综合与分析，以期为CIPN的临床治疗提供一份详实而又客观的依据。

1 资料与方法

1.1 文章纳入标准和排除标准

1.1.1 纳入标准 纳入的文献应符合如下要求：1）研究类型：以电针或电针联合药物、艾灸等疗法治疗CIPN的临床随机对照试验（RCT）或队列研究（CCT），无设限于盲法、随机方法、分配隐藏方面。2）研究对象：符合CIPN诊断标准。3）结局指标：主要结局指标：周围神经毒性分级（Levi专用周围神经毒性分级评分或NCI周围神经毒性分级）；次要结局指标：功能状态（KPS）评分标准、视觉模拟评分（VAS疼痛评分）、神经传导速度（NCV）。

1.1.2 排除标准 将以下文献排除：1）重复检出的文献。2）文献综述、动物实验、个人经验总结、会议记录。3）研究非CIPN的文献。4）试验组的干预措施以其他疗法或药物为主的文献。5）文献中使用的疗效评价指标不符合本研究纳入标准的文献。

1.2 检索策略 计算机检索建库至2018年12月中国知网、维普、万方、PubMed、EMbase和Cochrane图书馆数据库，查找电针治疗CIPN的随机对照研究。中文检索词为“电针”或“针灸”或“针刺”和“化疗所致周围神经病变”或“化疗所致周围神经毒性”；英文检索词“electroacupuncture”or“acupuncture”and“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”。

1.3 文献筛选、资料提取 运用Endnote X7管理检索所得文献，剔除重复文献后，由2位研究者以阅览标题、摘要的形式，剔除动物实验、机制研究、综述等明显不符合的文献；随后浏览剩余全文，进一步过滤干预措施不符等文献；最后仔细研读剩余文献，将无随机分组、结局指标不符、数据相似等文献进一步筛除。对部分是否符合纳入标准的文献存疑时，由2位研究者按循证医学里关于文献纳入的标准讨论决定，若仍不能形成统一意见，则通过第三方专家评定。

1.4 质量评价 文献质量的评估主要包括以下6大方面：随机分配方法的正确性、分配方案是否隐藏、盲法的设计、试验数据的完整性（干预前基线水平是否一致、病例脱落情况、有无随访）、是否选择性报告结果、其他偏倚来源，通过“Cochrane”偏倚风险评估工具[3]完成，并以偏倚风险图表示。

1.5 统计学方法

1.5.1 数据及相关信息的提取 2位研究者提取纳入文献的具体数据及相关信息并制成表格，主要项目包括文献作者及发表年份、文献类型和方法学特点、样本量、治疗方法（包括疗程、剂量）、评价指标等，结局指标数据使用Excel表格记录。

1.5.2 数据统计分析方法 本研究Meta分析及试验序贯分析（TSA）[4]将分别应用RevMan 5.2统计软件（由国际Cochrane协作网提供）、TSA v0.9软件以完成。首先对研究进行异质性检验，对同质性较好（P≥0.10，I2＜50%）者应用固定效应模型（FEM）进行分析；存在异质性（P＜0.10，I2＞50%）者，先进行敏感性分析以寻找异质性的来源，并选用随机效应模型（REM）。必要时对发表偏倚行Begg’s定量检测，P＜0.05提示存在显著发表偏移。二分类变量和连续型变量分别使用比值比（OR）及标准化均数差（SMD）分析，并给出95%CI。随后对周围毒性分级标准（Levi评分）进行TSA。

2 结果

2.1 文献检索结果 从上述各大数据库初检相关文献共87篇，经逐层筛选，最后纳入符合标准的文献 11 篇[1，5-14]，其中 9 篇中文文献、2 篇英文文献，共462例患者，其中，试验组、对照组纳入病例数各231例。具体检索及筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入研究实验的基本特征 纳入的文献为近年发表的11个相关研究，时间从2012—2018年，其中7个为RCT研究，其余为CCT，所有纳入研究基线水平一致，5个研究采用了Levi专用周围神经毒性分级评分；3个研究应用NCI周围神经毒性分级评定、KPS评分标准；2个研究对比了两组的VAS疼痛评分、NCV。见表1。

2.3 文献的质量评价 对纳入的11篇文献进行质量评价，其中：1）有 7 个[1，7-8，10-11，13-14]研究使用了恰当的随机方法，其余4个研究仅提及随机。2）1个研究[1]提及相关随机隐藏方案。3）2 个研究[1，10]使用单盲。4）3 个研究[1，10，12]报告了脱落及退出病例。5）各有2 个研究记录了不良反应[5，12]及有无随访[1，7]，其余均未提及。见表1、图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 对周围神经毒性分级的影响 共有8篇文献观察了电针对CIPN患者周围神经毒性分级的影响，其中 5 篇[5-6，8，10，14]采用 Levi分级，3 篇[1，7，9]采用NCI分级：1）Levi专用周围神经毒性分级评分：各研究间存在差异性（I2=72%，P=0.006＜0.10），采用随机效应模型，SMD=-0.69，95%CI（-1.03，-0.35），差异具有统计学意义（Z=3.95，P＜0.000 1）。由于研究存在差异性，对各研究进行敏感性分析，发现当剔除Zhang[10][SMD=-1.46，95%CI（-2.10，-0.82）]研究时，异质性显著下降（I2=51%，P=0.11），可能该研究存在样本量不足、报告偏倚导致。经Begg’s检验，P=0.142，说明发表偏倚无统计学意义。见图3。2）NCI周围神经毒性分级：3篇文章采用NCI分级，研究间异质性较小（I2=0%，P=0.55），采用固定效应模型，SMD=-0.67，95%CI（-0.94，-0.41），差异具有统计学意义（Z=4.99，P＜0.000 01）。见图 4。以上分析显示无论使用Levi分级或NCI分级，电针疗法治疗后患者周围神经毒性分级均有所改善，提示电针治疗能控制周围神经毒性的发生进展并降低其严重程度。

2.4.2 对生活质量的影响 11个研究中，共3个研究[9，11，14]对电针治疗后试验组与对照组 KPS 评分进行了比较，纳入110例患者，研究间同质性较好（I2=0%，P=0.69），采用固定效应模型分析。结果示SMD=12.20，95%CI（8.44，15.96），差异具有统计学意义（Z=6.36，P＜0.000 1），见图 5。提示电针治疗对改善CIPN患者的生活质量和功能状态有确切疗效。

表1 纳入文献的基本情况Tab.1 Basic information of the included literature

图2 文献风险评估图Fig.2 Risk bias evaluation of literature

图3 试验组与对照组CIPN患者治疗后Levi专用周围神经毒性分级评分的比较Fig.3 Comparison of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

图4 试验组与对照组治疗CIPN患者NCI周围神经毒性分级的比较Fig.4 Comparison of NCI’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.3 对疼痛的影响 最终纳入2个采用VAS疼痛评分法的RCT[11，13]，共38名患者。研究间异质性较小（I2=0%，P=0.66），采用固定效应模型后Meta分析结果提示电针降低CIPN患者VAS评分与对照组相比有统计学差异（Z=3.71，P=0.000 2）。提示电针疗法有助于缓解CIPN患者疼痛症状。

2.4.4 对感觉神经传导速度（SNCV）的影响 2篇文献[6，12]报道了电针在提高SNCV方面的影响，异质性分析示上肢SNCV异质性较大（I2=85%，P=0.009），SMD=1.26，95%CI（-2.72，5.23），差别无统计学意义（Z=0.62，P=0.54），表明与对照组相比，电针对上肢感觉神经功能的恢复未见明显优势；下肢SNCV的差异进行异质性检验，结果I2=0%，P=0.47，同质性较好，试验组与对照组的差别具有统计学意义（Z=8.57，P＜0.000 01），提示电针对下肢感觉神经功能的恢复优于对照组；合并比较可得电针对四肢SNCV的改善，研究间异质性较大（I2=69%，P=0.02），SMD=2.30，95%CI（1.33，3.26），差别具有统计学差异，可知电针治疗能促进CIPN患者四肢感觉神经功能的恢复。见图6。

图5 试验组与对照组治疗CIPN患者KPS评分的比较Fig.5 Comparison of KPS’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

图6 试验组与对照组治疗CIPN患者感觉神经传导速度的比较Fig.6 Comparison of SNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.5 对运动神经传导速度（MNCV）的影响 对纳入的2篇文章[6，12]进行异质性分析，上肢MNCV的异质性较小（I2=0%，P=0.86），SMD=1.66，95%CI（1.14，2.19），差别具有统计学意义（Z=6.21，P＜0.000 01），提示电针对上肢MNCV的改善优于对照组；下肢MNCV的异质性较大，I2=66%，P=0.09，试验组与对照组的差别无统计学意义（Z=1.26，P=0.21），可认为电针对下肢MNCV的改善与对照组相比，未显示出明显优势；合并比较后，研究间异质性较大（I2=63%，P=0.04），SMD=1.37，95%CI（0.62，2.12），差别具有统计学意义（Z=3.57，P=0.000 4），说明电针治疗能有效改善CIPN患者四肢运动神经功能。见图7。

2.4.6 试验序贯分析 设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.2，以样本量为期望信息量（RIS），对5项研究的Levi评分进行TSA，结果显示累计Z值同时穿过了传统界值及TSA界值，其累计信息量达到期望信息量，得到确切肯定的结果，进一步证实试验组在降低Levi周围神经毒性分级评分、控制神经毒性的进展方面优于对照组。见图8。

图7 试验组与对照组治疗CIPN患者运动神经传导速度的比较Fig.7 Comparison of MNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

图8 试验组与对照组Levi专用周围神经毒性分级评分的TSA结果Fig.8 The TSA analysis of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

3 讨论

化疗是治疗各种恶性肿瘤最常用的治疗方法，一些特殊部位和中晚期恶性肿瘤只能依赖于化疗，从而减低患者肿瘤负荷，延长生存期。然而化疗亦能产生许多不良反应，其中最常见为血液毒性及周围神经毒性。化疗所致的周围神经毒性通常为剂量限制性毒性，表现为四肢末端的感觉异常，如“套袜样”的麻木、刺痛、电击或烧灼感等，也可出现运动功能障碍、肢体运动功能异常等[15]，严重的CIPN可致化疗剂量的减少或者更换化疗方案，影响肿瘤的控制及预后。目前CIPN的发生机制尚未研究透彻，胶质细胞活化、离子通道结构与功能的异常、氧化应激、脱髓鞘病变、线粒体功能受损等多方面因素可能均参与到其发生机制当中[16]。据相关研究，目前还没有药物或方式来有效预防CIPN的发生，CIPN指南推荐度洛西汀作为疼痛CIPN的唯一有效治疗[17]。

本研究共纳入11篇文献，Meta分析结果提示，电针在降低CIPN患者周围神经毒性分级、VAS疼痛评分，提高KPS评分、四肢神经传导速度方面，均优于对照组。表明电针对化疗引起的神经毒性具有防治作用，使患者的神经毒性控制在一定程度；客观指标上，电针能提高CIPN患者四肢感觉、运动神经传导速度，对神经起到一定保护作用；结合目前最新研究结果，可能是电针在参与神经递质如乙酰胆碱的代谢、影响神经传导、改变细胞内外离子浓度等方面发挥作用，从而达到防治神经毒性的目的[18]。此外，还能改善患者疼痛症状，相关研究亦表明，电针疗法通过抑制促炎细胞因子的分泌，包括白介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α[17]从而调节疼痛。总体而言，电针通过减轻患者疼痛程度，提高四肢神经传导速度，改善肢体功能状态，达到提高患者生活质量的效果。

本研究亦存在一定局限性，具体有以下几个方面：1）纳入高质量文献过少，对其结果的客观性有一定影响，大多数文章没有描述盲法及分配隐藏的使用，存在实施偏倚和测量偏倚的可能。2）在客观指标——神经传导速度上，仅纳入2篇文章，样本数量较少，影响了文章的公信力。3）本研究的干预措施既纳入了电针又纳入了电针联合西药，未再进行亚组分析，可能影响治疗的效果，使得研究存在偏倚。

综上所述，根据现有证据，电针治疗可能有利于缓解CIPN患者疼痛症状，控制化疗患者神经毒性的进展及严重程度，促进神经功能的恢复，改善CIPN患者生活质量，但上述结论尚需开展更多高质量临床研究加以证实。