抗分枝杆菌药物治疗特发性肉芽肿性乳腺炎的疗效评价

王 华， 张著学， 顾 丽， 杜葵英， 陈华建

特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)是指发生在非哺乳期由任何不明原因所致的乳腺实质炎症性疾病。近年来，该病的发病率逐年增多[1-2]。既往治疗IGM主要以外科手术切除为主，是治疗该病的有效方法[3-4]，但易造成乳房外形畸变，影响美观，加重患者心理负担及社交障碍，特别是青年女性患者。目前IGM的病原学尚未明确，也是该病研究的难点与热点所在。既往研究提示，在部分患者的乳腺组织中培养出棒状杆菌[5]。我国也有学者报道IGM的细菌培养阳性率极低，阳性结果为7.3 %，较为明确的棒状杆菌占比仅为4.1%[6]，但均未能被其他研究中心所验证。有学者提出对既往多种治疗无效、抗酸染色及分支杆菌培养都为阴性者，可考虑使用抗分支杆菌药物进行诊断性治疗[7]。目前。临床上对IGM的治疗主要参考2000年中华医学会结核分会制定的相关指南[8]及我国有关《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》的规定[9]，应用抗分枝杆菌药物进行治疗。本研究旨在评价抗分枝杆菌三联药物治疗IGM的临床疗效。

1 对象与方法

1.1对象 选取2014年4月—2017年2月笔者医院收治的80例IGM女性患者作为研究对象，均有病理学确诊支持。根据治疗方式不同，分为治疗组55例(抗分枝杆菌三联药物组)与对照组25例(未予抗分枝杆菌三联药物组)。治疗组年龄(28.4±9.7)岁(22～53岁)，对照组(30.4±12.7)岁(25～58岁)。所有病例均为单侧发病，左乳45例，右乳35例，均已婚已育，已婚有哺乳史76例。

纳入标准：IGM病理学诊断明确；年龄22～56岁非哺乳期女性患者；除外全身其他病变。排除标准：哺乳期女性；妊娠期妇女；乳腺合并有其他疾病；对抗分枝杆菌药物出现过敏者；治疗结束随访时间不满1年者。所有入组患者均签署知情同意书，本研究获得笔者医院医学研究伦理道德委员会批准。

1.2方法 治疗组：晨起空腹顿服抗分枝杆菌三联药物(异烟肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，乙胺丁醇0.75 g/d)，治疗总疗程6～12月，期间每1～2月复查1次肝肾功能及乳腺彩超。对照组：均未口服抗分枝杆菌三联药物。两组患者在治疗期间，根据病情采用综合治疗方式：(1)患侧乳房局部皮肤红肿热痛明显者，治疗组予利福霉素钠注射液(0.5 g/次，2次/日)静脉输注至症状缓解，对照组使用其他抗生素治疗。(2)当脓肿范围≤3 cm行多次穿刺抽吸；脓肿范围>3 cm行真空辅助旋切系统脓肿引流，治疗组予利福霉素抗感染，对照组使用其他抗生素治疗。(3)综合治疗后出现复发者，重复之前处理措施。

以上综合治疗措施至病情痊愈，不能痊愈者待炎性包块静止或明显缩小后手术治疗。手术指征包括：炎性包块缩小到≤2 cm或虽继续治疗包块未见再缩小，包块表面无红、肿、热、痛症状，无脓肿、窦道或瘘管等表现。手术原则是以炎性病灶为中心，彻底清除病灶及包含>1 cm范围的正常腺体组织。术野淡碘伏(碘含量为4.5～5.5 g/L，按1∶1与生理盐水稀释)及生理盐水反复冲洗后重塑乳房外形，对照组术中单纯使用生理盐水冲洗术野。术后静脉滴注利福霉素(0.5 g/次，2次/日)抗感染治疗1周后继续口服抗分枝杆菌三联药物治疗2月。

1.3体征分级 参阅相关文献[10]，制定IGM体征分级：病灶范围分3级：(1) 0级：超声未见病变；1级：超声所见病变范围<4 cm2；2级：4 cm2≤超声所见病变范围<25 cm2；3级：超声所见病变范围≥25 cm2。(2)局部皮肤颜色：0级：正常；1级：变红。(3)脓肿形成：0级：无；1级：有。(4)窦道或瘘管形成：0级：无；1级：有。(5)乳头溢液：0级：无；1级：有。(6)乳头内陷：0级：无；1级：有。(7)腋窝淋巴结肿大：0级：无肿大；1级：有肿大。分级对应的积分为：0级：0分；1级：2分；2级：4分；3级：6分。

1.3.1定义分级 参阅相关资料将治疗前患者的临床治疗效果分为4个等级标准。治愈：乳房表面皮肤无红肿，无疼痛及乳头溢液，原发的脓肿和肿块消失，瘘管或窦道愈合；显效：乳房表面皮肤浅层有红肿，疼痛明显减轻，脓肿明显减少，肿块缩小1/2以上，瘘管或窦道大部分愈合；有效：乳房表面皮肤红肿，疼痛较前稍有好转，脓肿范围较前减小，肿块缩小不到1/2，瘘管或创面部分愈合；无效：乳房红肿热痛症状无明显改善，甚至出现病变范围扩大及病情加重表现。

治愈率=治愈例数/总例数×100%

总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100 %

1.3.2随访 治疗后对两组进行定期随访，记录各组复发例数，评定远期疗效。初次接受治疗后的1，3，6，9及12月内进行定期复查。治疗疗程结束后的随访时间同治疗后的复查时间。

1.4统计学处理 数据采用SPSS 19.0统计软件分析处理。两组年龄、体征积分比较采用秩和检验(检验水准α=0.05)，疗效分级指标及术后复发率组间比较采用Fisher精确检验(检验水准α=0.05)，P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1年龄及体征积分 治疗组和对照组的发病年龄分别为(32.04±8.05)及(34.14±7.12)岁，体征积分分别为(7.53±0.65)及(8.0±1.02)，两组发病年龄及体征积分比较，差别均无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组发病例数对应的体征分级

2.2治疗效果比较 两组患者治疗总有效例数及无效例数经Fisher精确检验法比较，差别有统计学意义(P<0.01)，治疗组优于对照组(表2)。

表2两组治疗效果比较

Tab 2Comparison of therapeutic effect between the two groups after treatment

分 组n治愈n显效n有效n无效治愈率(%)总有效率(%)对照组655910.9164.00治疗组3786467.2792.73△

与对照组比较，△：P<0.01.

2.3复发率比较 治疗组55例，复发4例，复发率为7.27%；对照组25例，复发14例，复发率为25.45%，两组复发例数经Fisher精确检验法比较，差别有统计学意义(P<0.01)，治疗组复发率明显低于对照组。

2.4IGM病理表现 苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining，H-E)低倍放大显示：穿刺组织小叶内弥漫炎细胞浸润及肉芽肿结节形成(图1A)；中倍放大显示：穿刺组织小叶内腺泡破坏，上皮样肉芽肿结节形成及较多中性粒细胞、淋巴细胞浸润，未见干酪样坏死(图1B)。

2.5典型病例

2.5.1病例1 患者，女性，年龄37岁，初始治疗右乳头先天内陷，红肿热痛伴破溃，彩超提示炎性包块约3.2 cm×2.5 cm(图2A)。穿刺活检病理明确为IGM，经抗结核治疗3月后，红肿热痛消失，窦道闭合，炎性包块缩小至1.5 cm×1.0 cm(图2B)。继续治疗至9月后，炎性包块消失，复查彩超未探及乳腺局部异常回声、结构紊乱及包块等表现(图2C)，CDFI：未见血流信号，考虑原炎性病灶消失，提示该例IGM临床治愈，随访1年未见有复发征象。

A:炎性细胞表达( ×40)； B:肉芽肿结节表达( ×100).图1 炎性细胞及肉芽肿结节在特发性肉芽肿性乳腺炎组织中的表达情况Fig 1 The expression of inflammatory cells and granulomatous nodules in IGM

2.5.2病例2 患者，女性，年龄26岁，院外切开引流后，彩超探及炎性包块约3 cm×4 cm(图3A)，入院穿刺活检病理明确为IGM后，予抗分枝杆菌治疗9月，复查彩超探及乳腺局部组织低回声伴紊乱，范围约1 cm×1 cm，内见小液性暗区，透声欠佳(图3B)，CDFI：未见血流信号，考虑炎性病变改变，延长治疗时间未见有再缩小的趋势，遂手术行“炎性包块扩大切除，腺体筋膜成形术”，术后切口I期愈合，随访1年未见复发征象(图3C)。

A：初始治疗；B：治疗3月后；C：治疗9月后.图2 特发性肉芽肿性乳腺炎典型病例Fig 2 Typical cases of IGM

A:术前；B：病灶缩小；C：病灶切除术后.图3 特发性肉芽肿性乳腺炎手术病例Fig 3 Operation cases of IGM

3 讨 论

IGM是指非哺乳期病因不明的良性炎症性病变，该病在临床实践中越来越多见。最初于1972年由Kessler和Wolloch首次命名[11]，5年后Cohen对该病详细描述并深入研究[12]。目前IGM的病因及其发病机制均不明确，临床表现多样化，确诊往往依靠穿刺病理结果。余之刚等开展单臂临床研究，纳入经病理确诊的IGM 22例和导管周围乳腺炎64例，均予三联抗分枝杆菌药物顿服，结果显示，IGM随访中位数29月，总有效率为94.74%；导管周围乳腺炎随访中位数26月，总有效率为87.50%，抗分枝杆菌治疗非哺乳期乳腺炎效果确切，以IGM治疗尤为敏感[13]。本研究治疗组予标准抗分枝杆菌三联药物治疗后，37例治愈，治愈率达67.27%，避免外科手术干预。多数患者疗程8～10月，疗程长，服药期间注意复查肝功能，除外药物性肝功能损害。治疗组中除2例初期有转氨酶增高，经保肝对症治疗后纠正，继续抗分枝杆菌三联药物治疗；其余病例均未见肝损害表现，说明标准剂量抗分枝杆菌三联药物在治疗IGM是低毒安全，治疗效果确切。治疗组中显效及有效共14例，待乳房局部炎症得到有效控制、病灶范围显著缩小、复查乳腺彩超提示原发病灶均≤2 cm，行“病灶扩大切除+腺体筋膜瓣整形术”，切除病灶周边达正常乳腺组织1 cm以上，即达到切除病灶，又能保持乳房外在的美观效果[5]。国内有报道术前对病灶范围进行评估最为有效和准确的手段是选择磁共振成像[14]，但该项检查费用较为昂贵。本研究术前均采用乳腺彩超评估。治疗组4例经抗分枝杆菌三联药物治疗1～2月仍无效后直接手术，行乳腺象限切除联合游离周围腺体组织填充，腺体筋膜组织瓣整形手术，术后患者对乳房外形满意。

由于抗分枝杆菌三联药物治疗平均疗程均较长，部分患者医从性差，不能坚持规律服药，治疗组中复发的4例均为服药约4～6月，复查彩超提示病灶消失后私自停药，在停药1～2月后复发而再次就诊，继续予抗分枝杆菌三联药物治疗后痊愈，随访1年内未见复发。抗分枝杆菌三联药物治疗IGM可使大部分患者直接治愈而避免外科手术治疗，同时为已出现脓肿、窦道和(或)瘘管的IGM患者创造手术条件，避免行乳房全切除。2016年《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》中支持运用抗分枝杆菌药物治疗IGM[9]。对部分患者原发病灶大，使用抗分枝杆菌三联药物治疗后病灶明显缩小，再联合手术治疗，切除范围小，术后乳房整形效果满意，值得临床推广使用。本研究纳入病例数有限，为单中心研究，随访时间相对较短，抗分枝杆菌三联药物治疗IGM确切疗效尚需进一步观察验证。今后应开展多中心协作研究，形成更加合理规范及有效的治疗方案，实现IGM的精准化治疗。