氟比洛芬酯镇痛对全腔镜食管癌根治术后快速康复的影响

杨 楠，王 康，孙 磊，李德闽，姚 圣

0 引 言

全腔镜食管癌根治术的应用和推广，降低了食管癌开胸手术后疼痛，减轻了手术创伤［1］。但术后伤口的疼痛、常规留置胸管、胃管引起的疼痛仍是影响患者快速康复的重要因素。氟比洛芬酯是一种新的非甾体类消炎镇痛药（Non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs），以脂微球为载体进人体内，靶向分布到手术切口和炎症部位，并释放出有效成份——氟比洛芬酯，进一步水解生成氟比洛芬，通过抑制前列腺素的合成发挥镇痛作用［2-3］，并可抑制环氧化酶（Cyclo-oxygen-ase，COX）从而减轻炎症反应。氟比洛芬酯多用于麻醉中超前镇痛，联合芬太尼等阿片类药物应用于术后自控镇痛，可以抑制癌症相关的爆发痛［4-5］。关于术后静脉使用氟比洛芬酯在食管癌手术后镇痛作用的研究较少。本研究旨在研究氟比洛芬酯镇痛对全腔镜食管癌术后快速康复的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2015年10月至2016年10月东部战区总医院心胸外科接受全腔镜食管癌根治术患者64例。其中男42例、女22例，年龄44～68岁。入选标准：①食管癌术前分期（参照UICC/AJCC 2009年第七版分期）I-II期；②肿瘤全部位于食管中段；③ASA I级或Ⅱ级，无严重心肺功能障碍。排除标准：①有阿片类药物长期服用史；②消化道溃疡史；③伴严重肝肾功能障碍，凝血功能障碍紊乱；④非甾体类药物过敏史。将患者随机分为氟比洛芬酯组（使用氟比洛芬酯+自控镇痛泵）、对照组（单纯使用自控镇痛泵），每组32例。2组患者在性别、年龄、术前肿瘤分期、手术时间、术中出血量等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经过医院伦理委员会批准（批准号：2015NZKY-021-03），患者均签署知情同意书。

1.2 方法术中麻醉均采用常规静吸复合麻醉，单腔气管插管，胸部操作时采用人工气胸单肺通气，术式全部采用全腔镜下食管次全切除、管状胃制作、食管-胃左颈部机械吻合。氟比洛芬酯组术后使用曲马多600 mg+地佐辛20 mg+阿扎司琼10 mg，配成自控镇痛泵予以术后24 h自控镇痛，联合使用氟比洛芬酯（北京泰德制药有限公司）100 mg，加入100 mL 0.9%氯化钠注射剂中稀释后静脉滴注，1次/12 h，用至术后72 h停药。对照组术后仅常规使用曲马多600 mg+地佐辛20 mg+阿扎司琼10 mg，配成自控镇痛泵予以术后24 h自控镇痛。

表1 全腔镜食管癌根治术患者一般资料的比较Table 1 Clinical data on the esophageal cancer patients in the flurbiprofen and control groups

1.3 观察指标抽取2组患者在术后12 h、24 h、48 h、72 h静脉血，测取血清IL-6，降钙素原（PCT）值。采用静息时视觉模拟疼痛评分法（Visual Analogue Scale/Score，VAS）评分对患者进行疼痛评分，比较2组间差异。VAS评分总分为10分，分数越高代表疼痛感越大。同时观察患者术后可能出现的皮肤瘙痒、恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应。

1.4 统计学分析采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析。计量资料均以均数±标准差（xˉ±s）表示，组间均值比较采用单因素方差分析，各个时间点均值的比较采用重复测量方差分析。以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

氟比洛芬酯组术后12 h、24 h、48 h、72 h血清中IL-6、PCT值及VAS评分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。氟比洛芬酯组住院天数明显短于对照组［（9.13±0.89）d vs（12.22±1.27）d］，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 全腔镜食管癌根治术患者术后各指标的比较（xˉ±s）Table 2 Levels of serum IL-6，PCT，VAS in the esophageal cancer patients of the control and flurbiprofen groups before and after surgery(xˉ±s)

3 讨 论

快速康复外科（fast-track surgery，FTS）已广泛应用于胃肠外科、胸外科、关节外科、泌尿外科、肝胆外科等领域［6-7］，尤其是在微创胃肠外科手术的基础上已得到了快速的发展。手术后的疼痛是影响术后快速康复的重要原因，食管癌常规开胸手术切口长，创伤大，肋骨撑开器撑开肋骨后可能引起肋骨断裂，压迫肋间神经，术后患者切口疼痛较剧烈［8］，术后常常需要间断使用吗啡等阿片类镇痛药物镇痛，阿片类镇痛药物使用可能使患者出现头晕、呕吐等不良反应［9］，影响患者早期下床活动，难以实现快速康复。同时由于术后疼痛剧烈，卧床时间长，患者保护性地减少呼吸幅度，致使潮气量下降，咳嗽排痰受限，更容易出现术后肺炎、肺不张、缺氧及二氧化碳蓄积，对术后恢复极为不利。本研究所选取的研究对象均以全腔镜食管癌根治术为代表的食管微创手术，使得快速康复外科在食管癌手术治疗中的应用逐渐成为可能［10］。

疼痛是人体在收到刺激性损伤之后出现的一种感受，能够引发许多应激反应，包括肾上腺素及去甲肾上腺素的升高、胰岛素敏感度下降、胰高血糖素表达增加，导致机体代谢、免疫以及生理功能紊乱［14］。术后疼痛不仅导致患者心动过速、心律失常，还增加了患者的不适感，阻碍了患者术后配合治疗的主动性，影响了患者术后的咳嗽咳痰。FINDLAY等［15］对加速康复外科的系统评价中推荐了术后常规静脉镇痛。本研究氟比洛芬酯组采用自控镇痛泵联合氟比洛芬酯用于术后镇痛，因氟比洛芬酯具有靶向、易吸收、安全性高的特点，在临床镇痛中具有较好的应用效果。氟比洛芬酯注射液是一种静脉注射用脂微球NSAIDs，氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体，注射6～7 min后在体内迅速被水解成氟比洛芬，氟比洛芬酯经过特殊工艺制成的脂微球包裹，具有了靶向性。可以选择性地蓄积在炎症组织及血管损伤部位，同时使药物易于跨越细胞膜，促进药物吸收，缩短起效时间，从而显示出较强的抗炎和镇痛效应［16］。在术后，受损组织会释放出疼痛介质和前列腺素，氟比洛芬可抑制环氧化酶，从而减少前列腺素生物合成，可以减轻手术创伤的炎症反应和组织水肿。

研究发现，IL-6作为炎症反应的主要调节介质，也是一种反映炎症反应严重程度的重要炎症因子；参与血管的炎症反应和免疫应答，它能诱导纤维蛋白元启动凝血因子，使血管炎症部位纤维母细胞增生，胶质沉积程度增加。PCT是降钙素的前体分子，促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6等细胞因子均可刺激PCTmRNA表达增加。PCT是一种次级炎症介质，可放大并加重炎症反应过程，全身性炎症时，PCT可异位生成，水平异常升高，且升高的程度与炎症严重程度及预后相关［17-18］。本研究通过观察2组以上各指标在术后各时间点的差异性，评估氟比洛芬酯对全腔镜食管癌术后快速康复的意义。

本研究发现氟比洛芬酯组术后各时间点VAS评分较对照组降低（P＜0.05），说明术中和术后氟比洛芬酯组镇痛效果显著优于对照组，且氟比洛芬酯组在术后72 h内各时间点IL-6、PCT、VAS水平，和对照组相比均降低（P＜0.05），说明氟比洛芬酯在镇痛作用的同时能降低术后炎症反应。

通过本研究可以发现，术中和术后在常规自控镇痛泵基础上加用氟比洛芬酯可以显著减轻术后早期患者的疼痛反应，减轻全身炎症反应，有助于加快患者康复。