阿片药物联用加巴喷丁治疗中重度癌痛的系统评价

左 蕾 杨晓秋 周泽军 孙 琳

（重庆医科大学附属第一医院疼痛科，重庆400016）

疼痛是中晚期癌症病人主要临床表现，文献报道65%～85%的癌症病人伴有不同程度的疼痛，90%以上的晚期癌症病人伴有难以忍受的疼痛[1]。由于疼痛引发的病人生理和心理带来的负面影响，使病人产生焦虑、抑郁情绪，对治疗失去信心，生活质量降低，有的甚至产生自杀情绪，因此控制疼痛症状，提高生活质量是中晚期癌症病人的主要治疗方案。阿片类药物是目前WHO推荐的《癌痛三阶梯止痛法》中控制中重度癌性疼痛的首选药物，其中吗啡和羟考酮是临床常用的两类阿片类药物[2]。随着癌症病情的变化，癌痛也随之加重，临床通常予以加大阿片药物剂量来减轻病人疼痛、提高生活质量，但是大剂量使用阿片药物易引发呼吸抑制、便秘、尿潴留等不良反应，因此如何有效缓解疼痛、减少不良反应发生是中晚期癌症病人临床治疗面临的棘手难题。加巴喷丁是一种新型抗惊厥药物，文献报道加巴喷丁在带状疱疹后神经痛、手术后止痛、神经病理性疼痛等方面疗效显著[3]。近年来临床上有阿片类药物联用加巴喷丁治疗中重度癌性疼痛的文献报道，但缺乏相关循证医学证据证明联用的临床疗效和安全性优于单用阿片类药物，加之加巴喷丁说明书未明确可用于癌性疼痛的辅助治疗，且该药严重不良反应发生率较高，给临床用药带来一定困惑。因此，本研究将国内外公开报道的临床对照研究进行Meta分析，旨在探讨阿片类药物联用加巴喷丁与单用阿片类药物治疗中重度癌性疼痛的有效性和安全性之间的差别，为临床提供循证医学证据。

方 法

1.文献纳入

研究对象：经病理学或细胞学检查确诊为恶性肿瘤，经疼痛评分为中重度疼痛的病人。

干预措施：对照组给予单用口服阿片药物（吗啡、羟考酮），试验组给予口服阿片药物联合加巴喷丁胶囊，两组的化疗方案完全相同。

结局指标：疼痛缓解程度、阿片药物日均剂量、生活质量评分、不良反应（便秘，恶心呕吐，头痛头晕，嗜睡，尿潴留）。

文献类型：设盲或不设盲的临床随机对照研究(RCT)，且一般资料齐全，组间具有可比性，语种限定为中文或英文。

排除标准：回顾性文献分析，实验设计不严谨，数据统计不完整，无有效数据提取，重复发表的研究，综述等。

2.文献检索策略

以“morphine, oxycodone, gabapentin, cancer pain, moderate or severe cancer pain”为检索词检索PubMed、EMbase数据库，以“吗啡、羟考酮、加巴喷丁、中重度癌性疼痛”为检索词检索中国知网(CNKI)、维普全文数据库(VIP)、中国生物医学全文数据库(CBM)和万方数据库，并手动检索部分杂志，在参考文献例追踪相关文献。检索时间从2000年1月至2017年10月。

3.数据提取

由两名研究者独立阅读文献题目、摘要及全文，根据纳入及排除标准，提取相关文献数据，并给予质量评价。若遇到分歧两名研究者交叉核对后再入组评价，或由第三方研究者再次进行核对。

4.文献质量评价

根据Jadad文献质量标准评价量表进行评判[4]：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏、方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，如果有失访或退出，是否采用意向性(ITT)分析。具体方法：随机（仅描述随机为1分，描述具体随机方法为2分），盲法（仅描述采用盲法为1分，描述具体盲法为2分），退出或失访病例（若描述退出或失访及其原因为1分）。总分为5分，分数≥ 3分为高质量研究。

5.统计学方法

应用Rev Man 5.2 软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度(Relative Risk, RR)进行统计，计量资料采用均数差(Mean difference, MD)进行统计，均以95%可信区间 (Con fi dence Interval, CI)表示。采用X2检验分析各研究间的异质性，同时采用I2对异质性进行定量分析，如I2＜ 50%，表明各亚组间无显著异质性，各亚组间可以合并分析，采用固定效应模型进行统计学评价；如I2≥50%，表明各亚组间存在显著异质性，采用随机效应模型分析统计学分析。检验水准为P＜ 0.05。采用倒漏斗图对纳入研究文献进行发表偏倚性检测。

结 果

1.文献检索结果

通过检索共获得78篇文献，根据献纳入及排除标准阅读题目、摘要和全文后，筛除68篇文献，最终纳入14篇文献，中文文献11篇，英文文献3篇，共纳入病人920例，其中阿片药物为吗啡为7篇，纳入病人374例；羟考酮为7篇，纳入病人546例。纳入文献基本信息（见表1）。

表1 纳入文献基本特征Table 1 Basic information of the included studies

2.纳入文献质量评价

10篇文献[5,6,8～10,12,13,15,17,18]做到随机、分配隐藏，其他研究均提到随机分组，但未说明具体分组方法，5篇文献[6,7,10,11,12]报道了退出/失访，3篇文献[5,12,18]提到“双盲”，其余均未所有提及盲法。5篇[5,6,10,12,18]的Jadad评分≥3分（见表2）。

表2 纳入研究文献质量评价Table 2 The quality evaluation of the included studies

3.Meta分析

（1）疼痛缓解程度评分：纳入13篇文献，各研究间无异质性(P= 0.05，I2= 43%)，采用固定效应模型，见图1。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的疼痛评分减少显著大于单用阿片药物，差异具有统计学意义[MD = -0.71, 95%CI (-0.82- -0.60),P＜ 0.01]。按阿片药物类别进行亚组分析，①吗啡：纳入7篇文献，各研究间无异质性(P= 0.72,I2= 0%)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的疼痛评分减少显著大于单用吗啡，差异具有统计学意义 [MD = -0.48, 95%CI (-0.65- -0.31),P＜ 0.01]；②羟考酮：纳入6篇文献，各研究间无异质性(P= 0.42,I2= 0%)，采用固定效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的疼痛评分减少显著大于单用羟考酮，差异具有统计学意义[MD = -0.89, 95%CI(-1.04- -0.74)，P＜ 0.01]。

（2）阿片药物日均剂量：纳入8篇文献，各研究间存在显著异质性(P= 0.0002,I2= 75%)，采用随机效应模型，见图2。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的阿片药物日均剂量显著小于单用阿片药物，差异具有统计学意义[MD = -17.04, 95%CI(-22.43- -11.65),P＜ 0.01]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入4篇文献，各研究间存在显著异质性(P= 0.07,I2= 57%)，采用随机效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的吗啡日均剂量显著小于单用吗啡，差异具有统计学意义[MD = -17.93,95%CI (-29.32- -6.53),P＜ 0.01]；② 羟考酮：纳入 4篇文献，各研究间无异质性(P= 0.08,I2= 56%)，采用随机效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的羟考酮日均剂量显著小于单用羟考酮，差异具有统计学意义[MD = -17.61, 95%CI (-22.80- -12.42),P＜ 0.01]。

（3）生活质量改善程度：纳入7篇文献，各研究间存在显著异质性(P= 0.0003,I2= 76%)，采用随机效应模型，见图3。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的生活质量评分减少显著大于单用阿片药物，差异具有统计学意义[MD = -0.86, 95%CI(-1.14- -0.59),P＜ 0.01]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入4篇文献，各研究间存在显著异质性(P= 0.03,I2= 67%)，采用随机效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的生活质量评分减少显著大于单用吗啡，差异具有统计学意义[MD = -0.88,95%CI (-1.22- -0.54),P＜ 0.01]；② 羟考酮：纳入 3篇文献，各研究间无异质性(P= 0.0006,I2= 87 %)，采用随机效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的生活质量评分减少显著大于单用羟考酮，差异具有统计学意义[MD = -0.83, 95%CI (-1.45- -0.20),P＜ 0.01]。

4.不良反应发生率

（1）便秘：纳入11篇文献，各研究间无异质性(P= 0.30,I2= 15%)，采用固定效应模型（见表3）。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的便秘发生率为33.69%，阿片药物单用的发生率为48.22%，差异具有统计学意义[RR = 0.70, 95%CI (0.59-0.82),P＜ 0.01]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入5篇文献，各研究间无异质性(P= 0.98,I2= 0%)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的便秘发生率为15.04%，单用吗啡的发生率为32.09%，差异具有统计学意义[RR = 0.47, 95%CI(0.30-0.74),P= 0.001]；② 羟考酮：纳入6篇文献，各研究间无异质性(P= 0.36,I2= 9%)，采用固定效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的便秘发生率为44.25%。单用羟考酮的为57.58%，差异具有统计学意义[RR = 0.77, 95%CI (0.65-0.92),P= 0.004]。

（2）恶心、呕吐：纳入11篇文献，各研究间无异质性(P= 0.53,I2=0 %)，采用固定效应模型，见表3。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的恶心、呕吐发生率为16.58%，阿片药物单用的发生率为27.59%，差异具有统计学意义[RR = 0.60, 95%CI(0.46-0.79),P＜ 0.01]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入5篇文献，各研究间无异质性(P= 0.98,I2=0 %)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的恶心、呕吐发生率为12.03%，单用吗啡的为22.96%，差异具有统计学意义[RR = 0.53,95%CI (0.31-0.91),P= 0.020]；② 羟考酮：纳入6篇文献，各研究间无异质性(P= 0.14,I2= 40 %)，采用固定效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的恶心、呕吐发生率为19.15%。单用羟考酮的为30.30%，差异具有统计学意义[RR = 0.64, 95%CI(0.46 ～ 0.88),P= 0.006]。

图2 两组阿片药物日均剂量Meta分析的森林图Fig. 2 Forest map of Meta analysis of the daily average dose of opioid drugs between two groups

图3 两组生活质量评分减少值Meta分析的森林图Fig. 3 Forest map of Meta analysis in quality of life score reduction values between two groups

（3）头痛、头晕：纳入10篇文献，各研究间无异质性(P= 0.25，I2= 21%)，采用固定效应模型（见表3）。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的头痛、头晕发生率为14.77%，阿片药物单用的发生率为16.00%，比较无显著差异 [RR = 0.92, 95%CI(0.65-1.32),P= 0.67]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入5篇文献，各研究间无异质性(P= 0.71,I2= 0 %)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的头痛、头晕发生率为12.03%，单用吗啡的为20.15%，比较无显著差异[RR = 0.60,95%CI (0.35-1.05),P= 0.08]；② 羟考酮：纳入6篇文献，各研究间无异质性(P= 0.21,I2= 32%)，采用固定效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的头痛、头晕发生率为16.67%，单用羟考酮的为13.09%，比较无显著差异 [RR = 1.27, 95%CI (0.79-2.04),P= 0.33]。

（4）嗜睡：纳入7篇文献，各研究间无异质性(P= 0.48,I2= 0%)，采用固定效应模型，见表3。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的嗜睡发生率为9.42%，阿片药物单用的发生率为14.74%，比较无显著差异 [RR = 0.65, 95%CI (0.38-1.11),P= 0.11]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入4篇文献，各研究间无异质性(P= 0.86,I2= 0%)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的嗜睡发生率为10.78%，单用吗啡的为20.79%，比较无显著差异[RR = 0.52, 95%CI (0.27-1.00),P= 0.05]；② 羟考酮：纳入3篇文献，各研究间无异质性(P= 0.13,I2= 51%)，采用随机效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的嗜睡发生率为7.87%，单用羟考酮的为7.87%，比较无显著差异[RR = 1.00, 95%CI (0.37-2.67),P= 1.00]。

（5）尿潴留：纳入6篇文献，各研究间无异质性(P= 0.98,I2= 0%)，采用固定效应模型（见表3）。结果显示，阿片药物联用加巴喷丁的尿潴留发生率为4.32%，阿片药物单用的发生率为9.75%，比较无显著差异 [RR = 0.46, 95%CI (0.21-1.01),P= 0.05]。按阿片药物类别进行亚组分析，① 吗啡：纳入4篇文献，各研究间无异质性(P= 0.94,I2= 0 %)，采用固定效应模型。结果显示，吗啡联用加巴喷丁的尿潴留发生率为7.92%，单用吗啡的为9.76%，比较无显著差异[RR = 0.53, 95%CI (0.21-1.31),P= 0.17]；② 羟考酮：纳入2篇文献，各研究间无异质性(P= 0.68,I2= 0 %)，采用固定效应模型。结果显示，羟考酮联用加巴喷丁的尿潴留发生率为3.17%，单用羟考酮的为9.68%，比较无显著差异 [RR = 0.33,95%CI (0.11-1.27),P= 0.16]。

表3 两组不同类型不良反应的Meta分析Table 3 Meta-Analysis of different types of ADR between two groups

5.发表偏倚性分析

以疼痛缓解评分绘制倒漏斗图，见图4。由图可知，纳入研究数据点基本分布在对称轴的两侧，但处于倒漏斗图的中下部，提示可能存在发表偏移性。同时采用X2检验，P值0.05，也提示存在发表偏倚。

图4 疼痛缓解程度评分的倒漏斗图Fig.4 Analysis of funnel plots of degree of pain relief

讨 论

阿片类止痛药是治疗严重癌性疼痛最有效的一类药物，然而由于疼痛增加和耐受性的发展，它们的使用受限于神经性疼痛和慢性疼痛的下降。为获得满意的镇痛效果，临床常采用阿片药物剂量不封顶策略，但是长期大剂量、以及快速改变药物浓度可能导致痛觉敏感性增加，使现有疼痛加剧，同时不良反应发生率会随着剂量的加大而增加[19]。癌症疼痛诊疗规范（2011年版）推荐阿片类药物联合抗抑郁药、抗惊厥药以及非甾体类抗炎药(NSAIDs)等辅助镇痛药[2]。加巴喷丁为新型抗惊厥药物，动物实验研究显示，加巴喷丁通过抑制中枢兴奋性氨基酸、痛感调质及周围神经生长因子水平、增强外周的免疫作用，减轻骨癌痛大鼠的疼痛行为学指标[20]。欧阳婉等[21]报道，加巴喷丁联合吗啡对神经病理性疼痛家兔具有较好的协同镇痛作用，同时能够降低炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-6 (IL-6)的表达。Papathanasiou等[22]发现，大鼠体内加巴喷丁浓度为20～40 μg/ml时，当吗啡浓度为100～600 ng/ml时，相对于单用吗啡，使相同剂量的吗啡镇痛效应增加50%。Eckhardt等[23]对健康人体内吗啡联合加巴喷丁的药效学和药代动学力研究显示，加巴喷丁可增加吗啡的血清药物浓度和延长血清药物清除率。本研究显示，加巴喷丁能显著提高阿片药物的镇痛效果，减少阿片药物日均剂量，从而提高病人生活质量。

便秘、尿潴留、恶心呕吐、皮肤瘙痒、嗜睡、呼吸抑制等是阿片类药物最常见的不良反应，其中以肠道功能障碍（恶心呕吐、腹痛腹胀、便秘等）最常见，发生率在41%～81%，持续存在并不断加重的便秘使病人不愿接受阿片类药物，从而影响镇痛治疗的实施[24]。加巴喷丁常见不良反应为神经系统（嗜睡、头晕头痛、疲倦等）和消化道反应（恶心、口干等），其中嗜睡发生率为3.1%～26.5%，头晕发生率2.1%～19.5%[25]。本研究显示，相对于单用阿片药物，联合加巴喷丁能显著减少便秘和恶心呕吐的发生率，同时没有增加头痛头晕、嗜睡和尿潴留的发生率，本研究纳入的所有文献均未报道出现呼吸抑制。说明加巴喷丁通过增强阿片药物镇痛效能，使阿片药物需求量减少，从而使便秘、恶心呕吐等发生率明显下降，头痛头晕、嗜睡等发生率无显著性差异，可能与两种药物的不良反应相互重叠有关。

WHO指南认为重度疼痛应选择第三阶梯药物，首选强效阿片药物，吗啡是癌痛治疗的“金标准”，医用吗啡消耗量代表着一个国家癌痛治疗水平，口服仍是首选的给药途径，对于不能耐受口服给药的病人，可选择透皮贴剂或皮下注射，口服羟考酮的即释和控缓释剂型可作为吗啡之外的选择[26～27]。哌替啶镇痛强度较吗啡弱，且长期肌注可致肌肉组织重度纤维化，不适用于慢性癌性疼痛。芬太尼注射液镇痛作用快，持续时间短，不适用于慢性癌性疼痛，芬太尼透皮贴剂由于价格较高，限制了其在慢性癌性疼痛方面的应用。因此，本文纳入的阿片药物为吗啡和羟考酮。

但本研究仍存在某些局限性，例如纳入研究质量不高、部分随机对照研究样本量较小等，在临床研究中，不可能有完全相同的研究，总会或多或少地存在一些差别，如在药物生产厂家、剂量、研究对象年龄、病情轻重、测量时间、随访时间等方面有所不同；其次，临床中引起癌性疼痛的病因可分三类：①肿瘤直接引起的疼痛，约占88%；②癌症治疗引起的疼痛，约占11%；③肿瘤间接引起的疼痛，约占1%[28]。临床癌症种类较多，不同的癌症引起的疼痛不完全相同，引起癌性疼痛的病因和种类不同，镇痛药物选择、给药剂量等也不一样。由于本研究纳入研究的文献较少，无法针对癌症种类和癌性疼痛原因进行亚组分析，因此需要更大样本、多中心、高质量的随机对照研究进一步验证。