血清胱抑素C与脑动脉瘤及SAH的相关性研究

郭梅凤 孙宝玲 钱忠心 刘卫东

（1上海市浦东新区浦南医院神经外科重症监护室 上海 200125）

（2上海市浦东新区浦南医院神经外科 上海 200125）

胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂大家族中的一分子，其广泛分布于人体各种组织器官的几乎全部有核细胞以及体液中，其与肾脏疾病关联的特异性与敏感性均较高，是反映肾小球滤过率变化更理想的内源性标记物。目前研究发现，CysC在糖尿病、肝硬化、肿瘤、心脏、脑等其他疾病领域也具有一定的应用价值[1]。颅内动脉瘤是指脑动脉内腔的局限性异常扩大造成动脉壁的一种瘤状突出，是引起蛛网膜下腔出血（SAH）最常见的病因，发病进展凶险，死亡率高，故减缓及预防动脉瘤的发生具有重要意义。动脉粥样硬化是脑动脉瘤发病的后天因素之一，近年脑血管方面的研究显示Cys C可通过强烈抑制组织蛋白酶而抑制动脉粥样斑块的形成，但迄今为止，Cys C与脑动脉瘤的发生是否有关研究尚少。本文就血清Cys C与脑动脉瘤的相关性作一探索性研究。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年12月期间入住我院神经外科的脑动脉瘤未破裂患者（脑动脉瘤未破裂组）30例，入住我院神经外科重症监护室（NICU）的脑动脉瘤破裂并发SAH患者（脑动脉瘤破裂组）30例，外伤导致SAH患者（外伤性SAH组）30例。纳入标准：年龄20～75岁，脑外伤入院后经头颅CT证实存在SAH，或入院后经头颅CT、CTA或DSA检查证实存在颅内动脉瘤或颅内动脉瘤破裂并发SAH。排除标准：（1）脑实质出血合并SAH（2）脑室出血继发SAH（3）有肾脏疾病病史者（4）重型颅脑外伤并发肾功能损害患者（5）拒绝在知情同意书上签字、不合作或不能完成者。选取在我院门诊体检的正常健康人30例作为对照组。

1.2 方法

收集所有患者的临床资料，患者入院后当日（对照组于体检日）抽取静脉血，另外，脑动脉瘤未破裂组、脑动脉瘤破裂组均在动脉瘤介入栓塞手术后第一天再次抽取静脉血，所有血标本均在检验科应用德国罗氏诊断有限公司的cobas 8000 c 702型全自动生化分析仪测定血清CysC水平。

1.3 统计学处理

所有数据均采用SPSS17.0统计软件处理，计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以率（%）表示。四组间计量资料均数的比较采用单因素方差分析，满足方差齐性时，四组间两两比较采用LSD法；不满足时采用Dunnett T3法。两组间计量资料均数的比较采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 各组患者一般临床资料的比较

比较健康对照组、外伤性SAH组、脑动脉瘤未破裂组及脑动脉瘤破裂组的临床资料，四组在性别、年龄、饮酒史及吸烟史方面均无显著性差异（P＞0.05），见表1。

表1 四组患者一般临床资料的比较

2.2 四组患者血清CysC水平的比较

健康对照组和外伤性SAH组患者的血清CysC水平无显著性差异（P＞0.05），脑动脉瘤未破裂组与脑动脉瘤破裂组患者的血清CysC水平无显著性差异（P＞0.05），但脑动脉瘤未破裂组及脑动脉瘤破裂组的血清CysC水平均低于健康对照组和外伤性SAH组，差异有显著性（P＜0.05），见图1。

图1 四组患者血清CysC水平的比较

2.3 脑动脉瘤未破裂组和脑动脉瘤破裂组介入栓塞手术前后血清CysC水平的比较

脑动脉瘤未破裂组患者介入栓塞手术前后血清CysC水平无显著差异（P＞0.05），脑动脉瘤破裂组患者介入栓塞手术前后血清CysC水平无显著差异（P＞0.05），脑动脉瘤未破裂组与脑动脉瘤破裂组患者的血清CysC水平在介入栓塞手术后比较也无显著性差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组介入栓塞手术前后血清CysC水平的比较（mg/L）

3.讨论

胱抑素C(CysC)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是目前已知的作用最强的组织蛋白酶抑制剂之一，可强力抑制溶酶体内的组织蛋白酶B、H、K、L及S，调节细胞内的蛋白水解水平[2]。

组织蛋白酶是一种强效的蛋白水解酶，可以改变血管壁细胞外基质的分布，它的高表达可破坏血管壁的正常结构，并使后者不能及时有效地得到修复，从而导致血管瘤的发生发展。Cys C作为蛋白酶抑制剂，可明显抑制组织蛋白酶的表达。

动脉粥样硬化是一种炎症性血管病，在其形成过程中首先内皮细胞损伤造成内皮功能障碍及完整性破坏，单核细胞黏附并穿过内皮细胞成为巨噬细胞，平滑肌细胞从血管中层向内膜迁移、增殖，形成动脉粥样斑块。在此过程中血管壁细胞外基质的损伤与重构扮演了重要角色。而它重构的前提条件是特异性组织蛋白酶对细胞外基质的降解。胱抑素C与组织蛋白酶都在内皮细胞、单核细胞和平滑肌细胞上表达。胱抑素C在无粥样硬化的正常动脉平滑肌细胞和内皮细胞中表达丰富，而在粥样硬化局部病变中的水平较低[3]，半胱氨酸蛋白酶（组织蛋白酶S、K、B、H和L)的表达增加[4]。血管壁中，胱抑素C与组织蛋白酶含量间水平的失衡在动脉粥样硬化的发生发展及预后中具有重要作用[5]。

组织蛋白酶的过度表达与动脉粥样硬化的形成有关，胱抑素C可通过强烈抑制组织蛋白酶而抑制动脉粥样斑块的形成。有研究发现：动脉粥样硬化患者血清中胱抑素C含量与其疾病进展的严重程度呈负相关，可见胱抑素C对动脉粥样硬化的发生发展起着非常重要的作用[6,7]。Abisis等[8]发现动脉瘤模型动脉壁CysC的表达水平减少。早在1999年，国外学者Shi等首次证明了CysC在动脉粥样硬化(AS)发生中的作用，其研究发现，在AS和腹主动脉瘤(AAA)病变时，血清CysC水平明显呈降低趋势[8]。同时，学者Lindholt在2001年的研究也证明了血浆CysC水平与人体腹主动脉瘤及其每年的增长速度呈负相关性[9]。向红洲等[10]对23例腹主动脉瘤患者的腹主动脉血管标本行免疫组化等研究后分析指出，患者组血清中及主动脉壁上CysC的表达水平下降，而组织蛋白酶L活性和表达均明显升高。近年的研究报道同样证实，在经过常用的AAA风险因子校正后，主动脉直径的大小仍然与CysC的水平呈负相关。人体因CysC的缺失，从而提高了半胱氨酸蛋白酶的活性，加速了平滑肌细胞的凋亡，增强了白细胞的黏附和增值，促发了炎症，并进一步导致AAA的发生[11]。如何处理CysC与组织蛋白酶之间的不平衡，成为预防腹主动脉瘤发生和防治的关键。

动脉粥样硬化也是脑动脉瘤的重要发病因素之一，胱抑素C可抑制动脉粥样斑块的形成，故推测胱抑素C与脑动脉瘤的发病进程有一定相关性，需要进一步研究证实。迄今为止，有关CysC与脑动脉瘤的关系研究尚少，有动物实验及少数研究证实，在颅内动脉瘤的动脉壁中存在着组织蛋白酶B、K、S的表达上调及CysC的表达减少[12]。本文发现，脑动脉瘤患者血清CysC水平降低，血清CysC水平与是否存在蛛网膜出血无关，与动脉瘤手术干预也无关，以上发现提示血清CysC水平降低可能与脑动脉瘤的发生有一定相关性，CysC有望成为减缓及预防脑动脉瘤发病的新靶点，有待进一步的深入研究。

胱抑素C的出现为动脉粥样硬化的病理生理机制提供了新视角，因此，胱抑素C有望成为防治脑血管疾病的新靶点。血清CysC的深入研究对脑血管疾病的临床诊断和治疗提供了新的思路和方法，将为脑血管疾病的防治带来新的应用前景。