微波消融联合化疗治疗鼻咽癌肝转移的疗效分析

李国文， 古善智， 唐田， 黄满平， 黄斌， 熊正平

湖南省肿瘤医院介入科(湖南长沙 410013)

鼻咽癌患者治疗后3年内约25%～30%会发生远处转移[1]，远处转移最常见的部位为骨(70%～80%)、肝(30%)、肺(18%)[2]。目前鼻咽癌肝转移仍以全身化疗为主，绝大多数的临床数据均显示其肝转移化疗后的中位生存时间很难超过9～12个月[3-5]。消融治疗已经在结直肠肝转移中广泛应用，并已写入我国的治疗指南中[6]。我们曾对26例晚期放化疗失败的鼻咽癌肝转移患者进行过微波消融治疗(microwave ablation，MWA)，发现微波消融治疗局限性鼻咽癌肝转移瘤是微创、安全、有效的治疗方法[7]。李旺等[8]回顾了56对倾向性评分匹配后的鼻咽癌肝转移患者，发现全身化疗联合CT引导射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗较单纯化疗能够延长鼻咽癌肝转移患者的总生存期及无进展生存期。相对于射频消融，微波消融具有更快的消融、更高的温度、没有与电阻相关的限制、对“热沉降”效应相对较低，因此消融范围更大、更彻底等优点[9]。对于微波消融联合化疗能否进一步提高鼻咽癌肝转移患者的疗效尚未见相关报道。本研究探索了微波消融联合化疗治疗鼻咽癌肝转移的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集在我院自2012年12月至2016年12月收治的83例鼻咽癌肝转移患者，入选标准：(1)病理明确诊断为鼻咽癌；(2)接受过鼻咽部原发灶根治性放疗，经影像学检查确定发生肝脏转移；(3)肝转移瘤数目≤5个，最大径≤5 cm，无大血管及胆管侵犯，且无其他远处转移灶，肝功能Child-Pugh A或B级。其中对照组40例患者采用标准的一线方案化疗，观察组43例患者在对照组相同标准方案化疗基础上联合了肝脏转移瘤的微波消融治疗，两组患者经过详细对比筛选，无论在性别，肿瘤位置、大小、数目、肝功能分级、病理分型均差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 两组临床资料对比 例

1.2 治疗方案 对照组40例患者采用了标准的一线方案化疗(第1、8天吉西他滨 1 g/m2，第1天顺铂 80 mg/m2，3周方案)，另43例患者(观察组)在相同标准方案化疗基础上联合了肝脏转移瘤的微波消融治疗(18例在化疗前进行、25例在化疗后进行)。微波消融治疗：患者术前完善各项检查、检验，确定符合消融适应证：≤5个，最大径≤5 cm，无明显消融禁忌证如严重冠心病、糖尿病、高血压等。38例患者在B超引导下完成微波消融治疗；另5例患者因病灶临近膈肌、胃肠道等超声盲区，无法显示清楚，在CT引导下完成消融治疗。影像引导下穿刺肝脏，尽量避开门静脉、肝静脉及肝内胆管，穿刺肿瘤准确后，根据肿瘤的大小及形态，选择合适的消融功率和时间。消融术后复查影像学检查，确认无明显出血、气胸、胃肠道穿孔等并发症。采用南京康友微波消融治疗仪，型号KY-2000，14G微波消融针；超声引导设备使用百胜彩超MyLab90；CT扫描设备使用GE单排螺旋CT。

1.3 疗效评估 化疗期间每隔2周期进行1次CT或者MRI增强检查，消融结束2～4周后进行CT或者MRI增强检查，完成治疗后则3～6个月随访1次，直至患者死亡或失访。消融组患者采用mRECIST(modified response evaluation criteria in solid tumors)[10]标准评估消融疗效，消融术后若出现残留或复发者，如符合消融适应证，可再次行消融治疗，疗效观察指标包括总生存时间(overall survival，OS)和无进展生存期(progression-free survival，PFS)，并观察术后的并发症发生情况，评估微波消融的安全性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件，符合正态性和方差的计量资料比较采用t检验，计数资料采用2检验，PFS定义为首次治疗至疾病进展或者任何原因导致的死亡，OS定义首次治疗至任何原因导致的死亡或者末次随访日期，两组之间的PFS和OS应用Kaplan-Meier法，检验水准α=0.05.

2 结果

2.1 治疗疗效 对照组40例患者共完成187个周期化疗，其中23例>4个周期，17例≤4个周期。观察组43例患者共完成201个周期化疗，其中22例>4个周期，21例≤4个周期，112个病灶共完成150次微波消融治疗，其中完全消融(complete ablation，CA)38例(88.4%)，见图1～4；部分消融(part ablation，PA)4例(9.3%)，整体有效率97.6%(CA+PA)。

女性，46岁，肝S4、S7、S8段多发转移瘤，最大径3.8 cm

B超引导下对肝内多个病灶同时行微波消融

CT病灶完全消融，S4段病灶周边胆管轻度扩张

消融灶较前缩小，S4段病灶周边扩张胆管恢复正常

2.2 并发症 观察组中1例出现肝包膜下出血，1例术后出现胆汁瘤合并感染，1例出现胆管热损伤导致黄疸；余对照组和观察组部分患者出现Ⅰ～Ⅲ度胃肠道、血液等化疗相关不良反应，未出现严重并发症，两组间无统计学意义，见表2。

表2 两组化疗不良反应对比 例(%)

2.3 随访结果 4例(4.8%)患者失访，余79例患者均随访至患者死亡，随访时间3～41个月，平均随访时间26.7个月。对照组的中位OS为15.8个月(95%CI为11.9～19.6个月)，观察组的中位OS为26.8个月(95%CI为22.7～30.8个月)，观察组可以提高生存期约11个月，两组中位OS差异有统计学意义(P<0.01)，见图5。在PFS上，对照组为9.5个月(95%CI为6.7～12.2个月)，观察组为12.7个月(95%CI为11.7～13.6个月)，两者差异有统计学意义(P<0.01)，见图6。

图5 两组OS的比较

图6 两组PFS的比较

3 讨论

由于鼻咽癌对放疗敏感，它的局部控制率良好，远处转移是患者死亡和治疗失败的主要原因。不同器官的转移其预后也不一样，相对于骨、肺等其他器官，肝转移预后最差，诊断肝转移瘤后的中位生存期为3～5个月[11]。目前鼻咽癌肝转移仍以全身化疗为主。唐溢聪等[12]对100例行静脉化疗的鼻咽癌肝转移患者进行了生存和预后因素分析，肝转移后的中位生存期为9个月，1、2、3年生存率分别为32.0%、11.0%、2.0%；化疗程数>4与≤4程患者组的中位生存期分别为14个月与7个月，差异有统计学意义(P=0.001)。Zhang等[13]发表了一项吉西他滨联合顺铂治疗复发或转移鼻咽癌的多中心、随机、开放的Ⅲ期临床试验结果，结果显示吉西他滨联合顺铂组(GP组，181例)相对于5-FU联合顺铂组(FP组，181例)，GP组中位PFS明显延长(7.0个月vs5.6个月，P<0.000 1)，疾病进展风险下降了45%，确立了吉西他滨联合顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的标准一线治疗方案的地位。

近年来肿瘤领域提出了“寡转移”(oligometastatic)[14]概念，是指肿瘤生物侵袭性较温和的一段时期，它存在于局限性原发灶与广泛性转移之间的过渡阶段，转移瘤的数量有限并且转移的器官具有特异性。对于寡转移，多数学者提倡积极的局部治疗，并非单一的姑息性化疗。局限性肝转移由于病灶数目、大小可控，是一种特殊寡转移类型，许多文献[15-16]已经证实肝转移瘤，尤其是结直肠癌肝脏转移瘤的局部治疗如手术切除、消融治疗可以明显提高患者的生存率。因此对于鼻咽癌肝转移的患者，如果肝内病灶数目≤5个，最大径≤5 cm，除了全身化疗外，我们主张更积极地采取以消融为主的局部治疗。

本研究显示单纯化疗组和微波消融联合化疗组的中位OS分别为15.8个月和26.8个月，联合治疗组可以提高生存期约11个月，两组中位OS差异有统计学意义(P<0.01)。对照组和观察组的PFS分别为9.5个月和12.7个月，两者差异有统计学意义(P<0.01)。无论是在OS和PFS，观察组均优于对照组。我们认为化疗前微波消融可以消灭肿瘤，增加血管通透性，提高化疗的疗效；而当化疗出现耐药，肿瘤进展的时候，消融治疗可以降低肿瘤负荷。因此，微波消融联合化疗可以提高疗效，延长OS和PFS。同时消融治疗有助于提高患者的免疫能力，起到协同杀灭肿瘤的作用，降低肿瘤的复发[17]。李旺等[8]回顾了56对倾向性评分匹配后的鼻咽癌肝转移患者，结果显示化疗联合射频消融组和化疗组的总生存期中位数分别为32.5和18.8个月。化疗联合射频消融组患者的1、3、5年总生存期比率分别为89.2%、45.5%和32.5%，而单纯化疗组为77.1%、27.5%和4.8%。化疗联合射频消融组患者的1、3、5年无进展生存期比率分别为64.0%、25.4%和10.7%；多因素生存分析校正后示化疗联合射频消融组的总生存及无进展生存均优于单纯化疗组。Jin等[18]回顾性分析了134例鼻咽癌肝转移患者的生存期，其中40例进行了化疗，50例仅行射频治疗，44例接受了化疗联合射频治疗，化疗、射频、联合治疗组的中位PFS分别是9.3、6.2和13.9个月，化疗、射频、联合治疗组的中位OS分别是20、14.8和30个月。与化疗或射频组比较，联合治疗组可以明显提高鼻咽癌肝转移患者的中位PFS和OS(P<0.001)。Pan等[19]随访观察了376例鼻咽癌肝转移患者的中位生存期为16.5个月，其中17例化疗联合射频消融治疗的中位生存期为48.1个月，显示消融局部治疗可显著改善患者的生存期。仔细对比分析以上3个射频消融联合化疗治疗鼻咽癌肝转移的入组病例，我们发现本研究的病例中，病灶数目>3个和病灶最大径>3 cm方面，病例数所占比重均高于以上3个研究，造成了本研究微波消融联合化疗组的OS和PFS均低于以上3个研究中的射频消融联合化疗组。因此，不能说明微波消融联合化疗治疗鼻咽癌肝转移的疗效劣于射频消融联合化疗。

本研究中1例患者因病灶临近肝包膜，反复穿刺，导致肝脏包膜下出血，经微波直接凝固止血。另1例患者因合并2型糖尿病，血糖控制不佳，消融范围较大，出现胆汁潴留合并胆道感染，反复高热寒战，经置管穿刺引流后，症状缓解，2周后拔除引流管。1例位于肝左叶第2级胆管旁，术后胆管热损伤，出现黄疸，胆管局部扩张，经1周激素和护肝治疗后恢复正常。因此对于临近膈肌、胃肠道、大胆管、胆囊等高风险脏器的病灶，应选择合适的消融功率和时间，可选择B超联合CT多种影像引导下消融治疗，以弥补各自引导方式的缺陷，必要时可联合放射性粒子植入、无水酒精注射、不可逆性电穿孔等其他治疗方式。

本研究通过对比分析，微波消融联合化疗对比单纯化疗可以提高鼻咽肝转移患者的OS和PFS。本研究为回顾性研究，具有一定局限性，其远期疗效及具体影响预后因素需要大样本随机对照实验进一步研究。