补肾健脾生血法治疗维持性血液透析肾性贫血疗效及安全性的Meta分析

袁丽莎 魏宇 曹钋

摘要 目的：系統评价补肾健脾生血法联合促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）治疗维持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）肾性贫血的疗效及安全性。方法：计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、EMBase、Web of Science数据库，由两名研究者单独筛选文献、提取资料。采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价。结果：共纳入13篇随机对照试验，共855例MHD肾性贫血患者。Meta分析结果显示，观察组血红蛋白水平[均数差（MD）=9.52，95%CI（6.75，12.29），P<0.000 01]、红细胞压积水平[均数差（MD）=0.79，95%CI（0.33，1.24），P=0.000 7]、血清铁蛋白水平[均数差（MD）=8.71，95%CI（4.54，12.88），P<0.000 1]高于对照组，差异有统计学意义。观察组血尿素氮水平[均数差（MD）=-3.79，95%CI（-6.92，-0.65），P=0.02]、血肌酐水平[均数差（MD）=-80.84，95%CI（-154.53，-7.15），P=0.03]低于对照组，差异有统计学意义。观察组总不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义[RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05]，其中观察组高血压不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.28，95%CI（0.10，0.77），P=0.01]。结论：基于目前证据，对于MHD肾性贫血的治疗，以补肾健脾生血法为主的中药联合EPO治疗比单纯应用EPO治疗能更好地升高血红蛋白、红细胞压积和铁蛋白水平，降低尿素氮和肌酐水平，且高血压不良反应发生率更低，安全性更好。

关键词 血液透析;肾性贫血;补肾健脾生血法;促红细胞生成素;Meta分析

Abstract Objective：To evaluate the efficacy and safety of Bushen Jianpi Shengxue Therapy combined with erythropoietin（EPO）in the treatment of maintenance hemodialysis（MHD）with renal anemia.Methods：We searched CNKI，Wanfang Data，VIP，CBM，PubMed，Cochrane Library，Embase and Web of Science database for studies evaluating the efficacy and safety of Bushen Jianpi Shengxue therapy for MHD Renal anemia.Studies screening and data extraction were performed by 2 researchers separately.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.3.The quality of the included literature was evaluated using the Cochrane bias risk assessment tool.Results：A total of 13 randomized controlled trials involving 855 individuals with MHD renal anemia were included.Meta-analysis showed that the treatment group demonstrated much higher levels of the mean hemoglobin[mean difference（MD）=9.52，95% CI（6.75，12.29），P<0.000 01]，mean Hct[mean difference（MD）=0.99，95% CI（0.33），1.24），P=0.000 7]，mean serum ferritin level[mean difference（MD）=8.71，95% CI（4.54，12.88），P<0.000 1]compared with the control group.The treatment group demonstrated much lower levels of the mean blood urea nitrogen[mean difference（MD）=-3.99，95% CI（-6.92，-0.65），P=0.02]，mean serum creatinine level（mean difference（MD）=-80.84，95% CI（-154.53，-7.15），P=0.03]compared with the control group.The incidence of total adverse reactions in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was not statistically significant（RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05）.The incidence of hypertension in the treatment group was much lower than that in the control group[RR=0.28，95% CI（0.10，0.77），P=0.01].Conclusion：Our analysis found that for the treatment of MHD renal anemia，traditional Chinese medicine of Bushen Jianpi Shengxue method combined with EPO treatment can increase Hb，Hct，SF and reduce urea nitrogen and serum creatinine better than EPO alone，at the same time，the incidence of adverse reactions to hypertension is lower，with better safety.

Key Words Hemodialysis; Renal anemia; Bushen Jianpi Shengxue Method; Erythropoietin; Meta-analysis

中图分类号：R256.5 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.021

肾性贫血是慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）的常见并发症，据统计，有超过50%的CKD患者合并肾性贫血[1]，而进行血液透析的CKD患者，肾性贫血发生率为61.2%，其中血红蛋白（Hb）低于90 g/L的患者占22.9%，Hb在90～110 g/L的患者占38.3%[2]。肾性贫血的主要原因是促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）绝对或相对不足，目前临床已广泛应用EPO治疗肾性贫血，虽可较为安全有效的提高血红蛋白，但使用EPO易引起多种不良反应，尤其是高血压发生率增加，日本EPO引起的高血压发生率约是3% ～7%，欧美国家则为20% ～30%[3]。此外，由于铁缺乏、感染、炎性反应、慢性失血等原因导致EPO低反应性的发生，从而降低了EPO的作用。为寻找更为安全有效的方法，近年来，中医药领域进行了大量的探索性研究。

中医学将肾性贫血多归于虚劳范畴，据维持性血液透析（Maintenance Hemodialysis，MHD）肾性贫血的证候调查研究显示，脾肾阳虚是其主要的病机特点[4]。基于此，不少医家运用补肾健脾生血法治疗该病取得成效，但目前所开展的大多是小样本研究，结果尚不稳定，缺乏一定的说服力。本研究运用循证医学方法，系统评价补肾健脾生血法治疗MHD肾性贫血的疗效与安全性，全面搜索有关补肾健脾生血法治疗MHD肾性贫血的的随机对照试验（Randomized Controlled Train，RCT），旨在为本病的临床治疗提供循证依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed，Cochrane Library、EMBase数据库、Web of Science数据库，检索截至2019年01月。中文检索词：“补肾”“健脾”“生血”“血液透析”“尿毒症”“肾衰竭”“贫血”“肾性贫血”“随机”“对照”“RCT”。英文检索词：“Uremia”“Renal Dialysis”“Kidney Failure”“Anemia”“renal Anemia”“Random”“Control”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“Chinese Traditional Medicine”。中英文文献均采用主题词与自由词结合的方式进行检索。

1.2 纳入标准 1）研究类型：RCT;2）研究对象：符合慢性肾脏病伴肾性贫血的诊断标准，a.Hb<130 g/L（男性），Hb<120 g/L（女性），b.規律行血液透析≥3个月，2～3次/周;3）干预措施：单纯口服补肾健脾生血为主的中药（剂量、剂型及疗程不限）或联合EPO;4）对照方式：使用EPO（使用剂量不限）;5）结局指标：血红蛋白、红细胞压积、铁蛋白、血尿素氮、血肌酐、不良反应;6）组间均衡性好，无论性别、年龄、病程、基本病情，均具有可比性。

1.3 排除标准 1）观察对象近3个月服用过中药或输血者;2）研究类型为随机交叉试验;3）观察组或对照组使用针灸、中药灌肠、离子导入、穴位注射等其他中医外治法的;4）结局指标数据不完整或有明显错误的;5）包含重复数据的，只选择较全的数据的1篇文献;6）重复发表的文献，只纳入年份最早的研究;7）无法获得全文的文献。

1.4 资料提取 编制资料提取表，两名研究者独立提取资料，交叉核对，意见不统一时，第3人介入共同讨论解决。文献中未记录的数据信息必要时通过电话或信件等方式与原文作者联系予以补充、核实。提取纳入文献的基本特征，包括第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别、干预措施（观察组和对照组）、治疗时间、结局指标、不良反应等。

1.5 偏倚风险评价 参考Cochrane系统评价员手册5.1中对RCT的偏倚风险评价工具[5]，评估纳入文献的偏倚风险，由两名研究者独立对以下条目逐个作出高风险、低风险和不清楚的偏倚风险评价：1）随机序列的产生;2）分配隐藏;3）对研究者和受试者实施盲法;4）对结局指标评价实施盲法;5）结果数据的完整性;6）选择性报告研究结果;7）其他偏倚来源。若意见不统一，第3人参与讨论解决。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性变量用均数差（MD）表示，非连续性变量用相对危险度（RR）表示，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。采用I2值判断纳入研究的异质性：当I2<50%时，差异无统计学意义，采用固定效应（Fixed Effect Model）模型进行Meta分析;当I2>50%时，表示存在统计学异质性，根据可能出现的临床异质性因素，对文献进行亚组分析或敏感性分析消除临床异质性，若存在临床同质性，则采用随机效应模型（Random Effect Model）进行Meta分析。当合并结局指标的文献数量>10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程 共检索到376篇文献，将各数据库题录导入Endnote X8.2文献管理软件，通过查重，排除139篇文献，剩余237篇，通过阅读标题和摘要排除与本研究无关文献160篇，剩余77篇，下载并阅读77篇全文后，排除64篇文献，最终纳入13篇[6-18]随机对照试验。文献筛选流程图及结果见图1。

2.2 纳入文献基本特征 纳入的13篇RCT均为中文文献，共855例维持性血液透析贫血患者，纳入文献基本特征见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险 纳入的13篇RCT均采用随机方法，其中，4篇[9，13，15-16]文献采用随机数字表法，其余文献均仅提及随机，未具体描述随机方法。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 对血红蛋白的影响 13篇[6-18]文献均比较了补肾健脾生血法与EPO治疗维持性血液透析肾性贫血对血红蛋白的影响，观察组430例，对照组425例。各研究间有统计学异质性（I2=80%，P<0.000 01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组与对照组血红蛋白水平比较，差异有统计学意义[均数差（MD）=9.52，95%CI（6.75，12.29），P<0.000 01]。见图3。异质性主要来源于段学峰[6]和张晓伟[15]。段学峰纳入患者是使用重组人促红素注射液≥12 000 IU/周，且用药满6个月血色素仍低于90 g/L的患者，此类患者存在EPO抵抗，因此，对照组使用EPO效果不明显，而观察组同时应用中药当归补血汤加减，效果显著，提示中药当归补血汤加减在改善EPO抵抗的肾性贫血方面效果显著。除此之外，治疗时间6个月，明显较其他研究治疗时间长，因此血红蛋白增长较多。张晓伟[15]中EPO用量调整不太明确，提到要使血红蛋白增长速度控制在每月1～2 g/dL，治疗时间长达4个月，较其他研究治疗时间长。进行敏感性分析，剔除段学峰、张晓伟，各研究间统计学异质性较小（I2=46%，P=0.05），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组与对照组血红蛋白水平比较，差异有统计学意义[均数差（MD）=9.03，95%CI（7.07，11.0），P<0.000 01]，结果较为稳定。

2.4.2 对红细胞压积的影响 11篇[6-9，11-12，14-18]文献比较了补肾健脾生血法与EPO治疗维持性血液透析肾性贫血对红细胞压积（Hematocrit，Hct）的影响，观察组379例，对照组374例，各研究间有统计学异质性（I2=88%，P<0.000 01），其中黄新艳因Hct单位不同，数据不能估计，未纳入到分析中，采用标准化均数差、随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组Hct水平高于对照组，差异有统计学意义[均数差（MD）=0.79，95%CI（0.33，1.24），P=0.000 7]。见图4。

2.4.3 对尿素氮的影响 5篇[7，9，11，17-18]文献比较了补肾健脾生血法与EPO治疗维持性血液透析肾性贫血对尿素氮的影响，观察组175例，对照组172例，各研究间有统计学异质性（I2=73%，P=0.006），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组尿素氮水平低于对照组，差异有统计学意义[均数差（MD）=-3.79，95%CI（-6.92，-0.65），P=0.02]。见图5。

2.4.4 对血肌酐的影響 5篇[7，9，11，17-18]文献比较了补肾健脾生血法与EPO治疗维持性血液透析肾性贫血对血肌酐的影响，观察组175例，对照组172例，各研究间差异有统计学意义（I2=75%，P=0.003），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组血肌酐水平低于对照组，差异有统计学意义[均数差（MD）=-80.84，95%CI（-154.53，-7.15），P=0.03]。见图6。

2.4.5 对血清铁蛋白的影响 5篇[8-10，15]文献比较了补肾健脾生血法与EPO治疗维持性血液透析肾性贫血对血清铁蛋白的影响，观察组206例，对照组204例，各研究间有统计学异质性（I2=85%，P<0.000 1），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组铁蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义[均数差（MD）=8.71，95%CI（4.54，12.88），P<0.000 1]。见图7。异质性主要来源于辛燚[14]，常规治疗没有使用铁剂，因此对照组铁蛋白没有增多反而下降，进行敏感性分析，剔除辛燚，各研究间差异无统计学意义（I2=0%，P=0.77），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组与对照组铁蛋白水平比较，差异有统计学意义[均数差（MD）=6.00，95%CI（1.70，10.31），P=0.006]。见图8。

2.4.6 不良反应 5篇[8-9，12，14-15]文献报道有不良反应出现。观察组在治疗过程中共有25例不良反应，其中13例血压升高，12例胃肠道反应;对照组在治疗过程中共有59例不良反应，其中45例血压升高，2例头痛，1例过敏，5例血钾升高，6例胃肠道反应。Meta分析结果显示，各研究间有统计学差异性（I2=77%，P=0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组，差异无统计学意义[RR=0.30，95%CI（0.09，1.02），P=0.05]。见图9。高血压不良反应发生率比较，各研究间有统计学差异性（I2=52%，P=0.08），观察组高血压不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.28，95%CI（0.10，0.77），P=0.01]。见图10。

2.5 发表偏倚 以纳入结局指标血红蛋白的文献绘制漏斗图，结果显示漏斗图明显不对称，提示存在发表偏倚。见图11。

3 讨论

本研究Meta分析结果显示，对于MHD肾性贫血的治疗，在西医常规EPO治疗基础上，联用补肾健脾生血的中药较单纯应用西医常规EPO治疗，可以有效的提高血红蛋白、红细胞压积和铁蛋白水平，降低血尿素氮和血肌酐水平，在不良反应方面，观察组高血压的不良反应发生率低于对照组，但总体不良反应发生率没有统计学差异。以上结果说明，在常规西医治疗基础上加用补肾健脾生血的中药可更好地改善贫血，且在改善患者铁缺乏、肾功能及安全性方面优于单纯西医治疗。

肾性贫血是由各类肾脏病导致肾脏EPO生成减少及血浆中一些毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血[19]。目前血液透析患者广泛应用EPO治疗贫血，循证医学证据证实EPO治疗肾性贫血安全有效，是国内外指南推荐的肾性贫血的治疗药物[19-20]。此外，由于肠道吸收铁减少、慢性失血等原因，铁缺乏在MHD贫血中广泛存在，因此，指南同时推荐了适时应当开始铁剂治疗[19-20]。虽然EPO和铁剂的使用使MHD贫血大为改善，然而，EPO应用会引起高血压的发生或原有高血压的加重[21]。本研究结果发现，补肾健脾生血中药可有效降低高血压不良反应的发生率。一般认为，高血压归于中医的“眩晕”“头痛”，《灵枢·口问篇》提出“上气不足，则脑为之不满，耳为之苦鸣，头为之苦倾，目为之眩”，清代·陈修园认为《黄帝内经》对于眩晕是以肾虚及髓海不足立论，在治疗上应以补肾为本，提出“欲荣其上，必灌其根”的治法。肾藏精，主纳气，为先天之本，元气之根，因此肾气亏虚是导致高血压病的主因。应用补肾健脾生血法中药治疗MHD肾性贫血，可能通过补先天肾气、固元气之根，使其上得荣，髓海得充，从而降低了高血压不良反应的发生。因此，在临床运用中医药治疗MHD肾性贫血时应注重补肾健脾生血法的合理应用，可减少EPO致高血压不良反应的发生。

中医认为本病发生与脾肾关系最为密切，常由先天禀赋不足，累及后天脾土功能所致。肾为先天之本，肾主藏精，精能生髓化血，肾脏虚衰，肾不藏精，则精血不生;脾为后天之本，脾主统血，主运化水谷精微，脾失健运，不能正常运化水谷精微，生化乏源，则全身气血虚弱。因此，应用补肾健脾生血法治疗本病，可补先天之肾，养后天之脾，先后天得以滋养，肾藏精与脾脏运化功能恢复，精得藏，气血得以源源生化而不绝，从而肾性贫血得以更好地改善。研究結果显示铁蛋白水平亦明显升高，提示铁缺乏也可能与脾肾不足相关。

本研究的不足与展望。不足：1）纳入的文献质量偏低，所纳入的13篇文献对设计方法、随机方法及随机方案的隐藏等缺乏详细的描述，盲法的应用严重欠缺;2）漏斗图显示，本研究所选文献可能存在一定的发表偏倚;3）纳入的病例多为中度贫血患者，而EPO低反应的难治性贫血病例少，而目前临床中难以纠正的肾性贫血多伴有EPO低反应性。展望：1）今后当加强实施多中心、大样本的随机临床试验，并加强盲法的使用，降低试验偏倚;2）目前对于中医药治疗MHD肾性贫血的机制尚不明确，还需进一步研究补肾健脾生血法治疗的作用机制，为临床提供更加充足客观的理论依据;3）今后在临床试验中当统一各种诊断、结局指标和安全性评价的相关标准;4）当更加详细的记录试验过程中所发生的不良反应及其处理方法，并对其发生原因进行分析;5）进一步加强对患者的随访，做好长期疗效和安全性的记录。

基于目前证据，对于MHD肾性贫血的治疗，西医基础EPO治疗联合补肾健脾生血法，较单纯应用西医基础EPO治疗效果更好，且在改善患者铁缺乏、降低尿毒症毒素及高血压不良反应发生率方面更有优势。由于纳入文献质量不高，发表偏倚风险的存在，未来仍需高质量的研究证实本研究结论。

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（2019-02-25收稿 责任编辑：王明）