N-端脑钠肽与非心血管疾病血液透析患者死亡率的相关性研究

张立伟

许多因素已被用来研究预测血液透析患者的死亡率。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）中，经典弗雷明翰动脉粥样硬化性危险因素（Framingham atherosclerotic risk factors）、 高血压、血脂异常、吸烟、糖耐量异常与左心室肥厚等致死因素被认为不足以预测死亡率［1］。血压变异、维持性血液透析有关的矿物质骨疾病相关的疾病、炎症和容量状态不稳定或超负荷，已被报告为与心血管疾病全因死亡率同等的额外危险因素［2］。不管被调查的标记是什么，一个独立的有关血液透析患者全因死亡率的危险因素有待发现［1］。 同时，CVD、感染、恶性肿瘤是导致血液透析患者死亡的重要因素，来自于感染和恶性肿瘤的发病率和死亡率的预测因素尚未得到充分研究。

N-端脑钠肽激素（NT-proBNP）是一种N-端失活蛋白，它从脑钠肽（proBNP）中被分离出来并释放活性脑钠肽。在非慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者中，N-端脑钠肽是左心室应激的生物标志物［3］，可作为充血性心力衰竭一个独立的有价值的预测因子，在CKD患者中作为预测性生物标志物使用也已引起注意。N-端脑钠肽被肾脏降解，而血液透析患者肾功能几乎全部消失，因此血液透析患者N-端脑钠肽明显升高［4］。在透析患者中，N-端脑钠肽也被报道是容量超负荷、冠心病和左心室功能不全的标志物。

纵向研究报道显示，N-端脑钠肽是全因死亡率和心血管疾病相关死亡的预测因子［5］。然而，被调查患者的数量相对较小，也未检查出其死亡原因。最近报道N-端脑钠肽与炎症标志物（白细胞介素-6、C-反应蛋白）和蛋白质能量消耗综合征有关［6］。根据上述研究，笔者假设N-端脑钠肽水平不仅可能与CVD相关的死亡有关，还与其他的死亡原因有关。为此，笔者进行了一项前瞻性队列研究来调查N-端脑钠肽水平与全因死亡以及大量维持性血液透析患者其他原因死亡的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料在2015年12月31日，笔者所在课题组登记了628例维持性血液透析患者。这些患者分别来自天津市黄河医院、人民医院、第一中心医院、天津医科大学第二医院共4个透析中心。其中男性占56.3%，女性占43.7%；平均年龄59.6岁；平均透析周期98个月。排除标准为：患者＜3个月透析龄，年龄＜18岁，孕妇，住院和不希望参与研究的患者。参与者被随访24个月。在研究期间，32例患者（5.1%）被转移到其他诊所或医院，或遗失随访。在研究开始前获得了所有参与者的知情同意授权。

1.2 方法临床资料包括年龄、性别、血液透析年限，基础肾脏疾病，透析前血压，干体重、心胸比（CTR）、死亡原因以及转移至其他诊所或医院。平均透析前血压依靠计算连续三次透析间期血压来获得。所有数据都由专人收集和保存。

每个死因都经过主治医师用医疗记录来报告和再次确认。CVD死亡定义为缺血性或出血性卒中，急性心肌梗死，任何原因的充血性心力衰竭或主动脉瘤破裂所导致的死亡。中风是根据典型的体格检查以及影像学检查诊断出来的。急性心肌梗死是利用典型的心电图结果或心肌衍生酶的升高进行诊断的。心脏疾病是根据缺血性心脏病和（或）充血性心力衰竭的既往史来确定的。缺血性心脏病被定义为对诊断心绞痛和（或）心肌梗死的患者住院或服用药物来治疗的既往史。确认为充血性心力衰竭需要使用超声心动图以及症状为呼吸困难或水肿住院的患者。

使用第一次透析期间提取的血清，用电化学发光法免疫分析测定N-端脑钠肽 （美国罗氏公司）。患者测量仰卧位血压且至少休息5 min。在第一次透析间期进行胸部X光检查计算出心胸比。

1.3 统计学方法采用SPSS 18.0进行数据分析。数据用（x±s）来表示，N-端脑钠肽用中位数及25%～75%的百分位数来表示。临床参数依照N-端脑钠肽的四分位数进行分类，采用单向方差分析或克-瓦氏检验进行比较。分类参数比较使用卡方检验。N-端脑钠肽对死亡率的诊断价值通过分析受试者特征（ROC）曲线进行评估。用卡普兰-迈尔方法计算了在截点上分割的生存曲线。使用单变量和多变量COX分析研究N-端脑钠肽与死亡率水平之间的独立联系。取P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 N-端脑钠肽数据及其与有关参数的相关性N-端脑钠肽数据在对数变换中呈正态分布。原始数据的中位数值（25%～75%）为 4955（2523～23568） ng/L，（均数±标准差）的数值为（3.89±0.72）。 这些数据明显高于正常范围（＜125 ng/L）。对数N-端脑钠肽与年龄（r=0.31，P＜0.01）（图 1A）和心胸比（r=0.50，P＜0.01）（图 1B）相关性较好，与血液透析时间（r=0.07，P=0.01）（图1C）、透析前平均收缩期血压 （r=0.05，P＜0.01）（图 1D） 即干体重 （r=-0.29，P＜0.01）（图1E）相关性较差。

2.2 患者死亡原因分布在研究期间，共有87例死亡。其中心血管疾病32例，感染性疾病17例，10例恶性肿瘤，28例属于其他或未知的原因。（1）心血管疾病：充血性心衰16例，急性心肌梗死6例，脑出血5例，脑梗死4例，动脉瘤破裂1例；（2）感染疾病：肺炎13例，脓血症3例，其他1例；（3）恶性肿瘤；肺癌3例，胃癌2例，结肠癌1例，肝细胞癌1例，其他3例；（4）其他：突然死亡7例，老年退化性疾病2例，呼吸衰竭2例，消化道出血2例，肠梗阻2例，未知的13例。

2.3 N-端脑钠肽和所有死亡原因之间的特异性当临床数据在幸存者和非幸存者之间进行比较时，被分为四种死亡原因，发现非幸存者年龄要明显大于幸存者（表1）。N-端脑钠肽，基础性肾病，血液透析年份，干体重，透析前收缩压、心胸比在两组之间具有显著性差异。

表 1 幸存者与非幸存者间的比较

2.4 N-端脑钠肽在预测死亡率方面的意义笔者所在课题组使用Cox分析检验了N-端脑钠肽在预测死亡率方面的意义（表2）。使用Cox多变量分析变换对数N-端脑钠肽的危险比（95%置信区间）为：所有死亡原因3.83（2.51～5.85）；心血管相关疾病4.30（2.12～8.75）；感染和恶性肿瘤 2.41（1.17～4.93）；以及其他未知的原因5.63（2.57～12.37）。采用ROC曲线与Kaplan-Meier分析区分较好与较差之间的预后来明确分界点。使用ROC曲线评估灵敏度和所有死亡原因的特异性（图2A）。2年全因死亡率预测 曲 线 下 面 积 （area under the curve，AUC）为0.761，截断点为7400 ng/L。其他原因的AUC心血管疾病相关死亡为0.750；感染和恶性肿瘤相关死亡0.702；其他的死因不明是0.745。应用全因死亡分界点和使用Kaplan-Meier方法，死亡率在好预后和坏预后间明显不同（所有死因，图2B；心血管疾病相关死亡，图2C；感染和恶性肿瘤相关死亡，图2D；其他及死因不明，图2E）。

表 2 每个死因的单因素及多因素Cox分析

通过单变量分析，变换成对数的N-端脑钠肽不仅与全因死亡有关，而且与心血管疾病、感染和恶性肿瘤以及其他死因相关。除了调整过的年龄、性别、透析年限、CTR、平均透析前收缩压、干体重、基础肾疾病、老龄之外，变换对数的N-端脑钠肽仍然是心血管疾病、感染和恶性肿瘤以及其他未知疾病相关的重要死亡预测因子。使用Cox多变量分析变换对数 N-端脑钠肽的危险比 （95%置信区间）为：所有死亡原因，3.83 （2.51～5.85）；心血管相关4.30（2.12～8.75）；感染和恶性肿瘤 2.41（1.17～4.93）；以及其他未知的原因 5.63（2.57～12.37）。

3 讨论

N-端脑钠肽在肾衰竭患者中积累，尤其是在维持性血液透析患者中［7］。N-端脑钠肽已被报道为透析患者心血管疾病死亡率的预测因子［8］。脑钠肽和N-端脑钠肽水平已被证明在诊断非心血管患者心衰的存在、严重程度及预后中优于心钠肽（atrial natriu-retic peptide，ANP）水平［9］。

统计处理方面，该研究N-端脑钠肽对死亡率的诊断价值通过分析受试者特征（ROC）曲线进行评估。ROC是敏感性与特异性所有可能的截止值的曲线。为了确定最佳截止点，笔者选择了最接近ROC曲线左上角的点。用卡普兰-迈尔方法（Kaplan-Meier method）计算了在截点上分割的生存曲线。在多变量分析中，对年龄，性别，血液透析年份，心胸比（CTR），透析前收缩压、干体重和基础肾疾病这些关联进行了调整评估。

在老年人群中，脑钠肽和N-端脑钠肽水平预测心力衰竭在一般人群中尚未建立［9］。该研究的队列还包括老年人，且每种死因参与者年龄的增长是显著相关的。值得注意的是N-端脑钠肽仍然是一个独立且重要的相关因素，不仅适用于心血管疾病相关的死亡，而且也适用于其他死因。该研究中N-端脑钠肽被认为是血液循环的标志，与非心血管疾病相关的死亡有关，机制尚不清楚。可以推测这些患者在维持性血液透析肺充血性状态下可能因此患上了心力衰竭，这种状态是已知的肺炎发病率和肺炎死亡率的危险因素［10］。在该队列中，肺炎是感染的主要原因（超过60%)。最近的研究报道N-端脑钠肽与白介素-6、C 反应蛋白［8］及人血白蛋白［7］呈负相关，故N-端脑钠肽也被认为是炎症或营养不良的标志，还是钠尿肽α和β的受体（利钠肽受体A，NPRA），报道涉及免疫和炎症反应以及肿瘤生长［11］。 此外，脑钠肽增强了血管通透性［12］，它通过形态学改变血管内皮细胞。这些是N-端脑钠肽与将来的非心血管疾病死亡有关的可能解释。

脂肪组织也能降解脑钠肽，其中透析患者的情况有时会更少，特别那些体重指数（BMI）［11］较低的人。这些患者同时出现营养不良、炎症和高水平的脑钠肽。然而，即使没有BMI数据，但BMI较低的患者在临床经验中也仍然属易感染人群。

N-端脑钠肽水平升高与恶性肿瘤相关死亡原因尚未见明确报道，笔者总结可能原因如下：首先，恶性肿瘤患者的体重指数通常较低，这些患者已被发现患有较高水平的脑钠肽［13］。其次，脑钠肽与C反应蛋白在没有心力衰竭的癌症患者中呈正相关［14］。总的来说，营养不良和炎症状态下的患者显示出更高的脑钠肽水平，原因是其被脂肪组织降解减少［13］和在转录、翻译水平上的被上调［15］。

在多变量分析中，透析前收缩压的增加与一个较好的预后相关，特别是全因死亡和心血管相关死亡。在一般人群中，建议控制降低血压以预防心力衰竭；然而，对于透析患者，没有精确的最佳血压水平。有时，医师们会发现随着透析时间的延长，患者血压越来越低，但这并不意味着有好的预后。

该研究的局限性在于，该队列包括维持性血液透析患者和不是同一个队列的患者，有些患者可能在加入笔者的研究之前就已经死亡，笔者无法确定他们死亡的真正原因是否属于小概率的突发事件。此外，实验室数据还很有限，如死亡率的重要预测因子人血白蛋白和C反应蛋白，以及BMI数据，都有待进一步深入研究［16］。