儿童大疱性类天疱疮5例分析

周夕湲，廖金凤，薛 竞，潘 宁

大疱性类天疱疮是一种自身免疫性水疱病，常见于老年人[1]，儿童罕见。1970年，儿童类天疱疮（childhood bullous pemphigoid，CBP）首先被报道[2]，其后Nemeth等[3]提出其诊断标准，除了年龄＜18岁，其余与成人型一致。现将我科2007—2016年收治的5例CBP患者的临床、实验室检查、治疗及预后分析总结如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集我科2007—2016年住院的5例CBP患儿资料，对其临床资料、实验室检查、治疗以及预后进行回顾性分析。

1.2 诊断标准[3]

①年龄＜18岁；②皮损为紧张性的水疱或大疱；③组织病理：表皮下水疱伴炎性细胞浸润；④直接免疫荧光示IgG、C3为主要免疫复合物在基膜带沉积，或者间接免疫荧光显示IgG抗基膜带循环抗体阳性。

1.3 疗效判定

痊愈：全身皮损完全消退；好转：水疱吸收，无新发水疱，70%皮损消退；未愈：有新发水疱，病情未控制，自动出院。

2 结果

2.1 临床资料

5例患儿年龄1～15岁，男3例，女2例，病程1～8个月，有3例曾被诊断为丘疹性荨麻疹、脓疱疮、水痘、湿疹等。2例皮损先发于面部，1例发于腋窝、颈部等皱褶部位，1例皮损发于双手，1例发于躯干、四肢，入院后均泛发全身；5例患儿均有黏膜受累，其中4例累及外阴，3例累及肛周，2例累及口腔黏膜，1例累及鼻腔黏膜。皮损以红斑、水疱为主要表现，3例是红斑上水疱，2例是正常皮肤上出现水疱，水疱绿豆至花生米大，疱液清亮、疱壁较厚、尼氏征阴性。部分水疱破溃后形成糜烂面，有轻微渗出和痂皮形成（图1），无血疱形成、无头皮受累，5例均有瘙痒。2例患儿有腹泻，1例伴有低热。既往史：1例有湿疹病史2年，1例患遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症。5例患儿起病前均无外伤史、无药物应用及疫苗接种病史，无家族史（表1）。

表1 5例CBP患儿的临床资料、实验室检查、治疗及预后

2.2 实验室检查

5例患儿组织病理表现均为表皮下水疱，真皮浅层有炎性细胞浸润（图2a），其中2例为中性粒细胞浸润，1粒为嗜酸粒细胞浸润，2例为中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润。直接免疫荧光4例为IgG、C3在基膜带线状沉积（图2b，2c），另1例除IgG、C3沉积外，还有C4沉积。5例中仅1例嗜酸粒细胞升高（2.55×109/L），其余4例均正常；5例患儿中4例IgE异常升高，1例正常。2例患儿完善了抗大疱性类天疱疮抗原2（BP180）的IgG抗体检查，其中1例阳性。3例完善了细胞免疫检查，其中2例表现为CD4+T淋巴细胞降低，1例表现为CD8+T淋巴细胞降低，CD4/CD8比值2例降低，1例升高。

2.3 治疗及预后

2例未使用糖皮质激素系统治疗，其中1例给予复方甘草酸苷注射液静脉滴注，以及外用糖皮质激素软膏治疗11 d后好转出院，1例给予静脉注射用丙种球蛋白[0.3 g/（kg·d）]5 d后皮损明显缓解，后继续使用复方甘草酸苷静脉滴注以及外用糖皮质激素软膏治疗5 d后好转出院。另3例系统使用糖皮质激素治疗，其中1例15岁女患儿联合氨苯砜100 mg/d治疗，出院时均好转；1例1岁男患儿起始给予1.5 mg/（kg·d）泼尼松治疗，10 d后仍有新发皮损，糖皮质激素剂量加至2 mg/（kg·d），25 d后治疗未愈出院，出院后继续2.5 mg/（kg·d）糖皮质激素治疗，1个月后电话随访好转，另4例患儿均痊愈。

3 讨论

CBP比较罕见，文献报道的110例[4]左右，发病年龄有1岁和8岁两个高峰期[5]。与成人型不同，CBP在女性中较为常见[6]，但在本文中并无此优势。该病原因不明，有报道于接种疫苗后数小时至2周内出现皮损[7]。但也有认为与疫苗接种无关，因为接种疫苗在1岁以内非常普遍，并且在成人类天疱疮中并未发现这种相关性[8]，有报道按原计划接种疫苗，皮损未复发[9]，但仍然建议在皮损缓解之前暂停接种[4]。本文5例患儿，未发现疫苗或药物的诱发因素，这说明疫苗接种后发病仅见于部分患者，该病的病因、诱发和加重因素仍需要进一步研究。

CBP的皮损与成人型一样，但分布有所差异，常见于四肢屈侧、躯干、腹部、头面部、颈部，口腔和生殖器黏膜也易受累[10,11]。皮损累及掌跖部位是其特征性表现，特别在＜1岁的婴儿中常见；而口腔黏膜受累则在＞1岁的患儿中常见[10]；对于年龄略大一些的儿童患者，50%左右有生殖器受累[6]， 这可能由于大疱性类天疱抗原在皮肤不同区域的表达与年龄相关[10-13]。本文5例患儿均有黏膜损害，其中以生殖器、肛周受累为主。瘙痒是该病的特征性表现，本文5例患儿均有瘙痒。该病罕见，易被误诊，本文中的3例患儿在外院均曾被诊断为湿疹、丘疹性荨麻疹等。诊断需要依靠临床、组织病理以及直接免疫荧光或间接免疫荧光[3,14]，以用于区别CBP于其他的儿童免疫性疱病，如儿童线状IgA大疱性皮肤病，该病在直接免疫荧光检查时是IgA的线状沉积，5例患儿中均无IgA的沉积。另外需要鉴别的是获得性大疱性表皮松解症，该病可通过临床表现如有外伤诱因，愈合后有瘢痕等鉴别。5例患儿无家族史，无指甲受累，可与遗传性疱病鉴别。

图1 儿童大疱性类天疱疮患儿（例4）全身皮损

图2 儿童大疱性类天疱疮患儿（例4）皮损组织病理及免疫荧光图

类天疱疮发病与患者血清中针对大疱性类天疱疮抗原的循环抗体有关，其中BP180是主要的抗原，这在CBP中同样是引起皮损的原因，可以监测血清中BP180的抗体水平来辅助诊断以及判断病情好转[13]。本文2例完成了BP180 IgG抗体检测，其中1例阳性，由于样本量少，目前国内少有病例报道中完善此项检查的[15]。所以对于本文中出现BP180抗体检测阴性的情况，尚不能完全解释原因。有研究表明成人大疱性类天疱疮患者中嗜酸粒细胞数量[16,17]与疾病的严重程度相关，患者血清中总IgE水平明显升高[17]，在CBP中也有相同报道[4,9,10]，但目前国内外暂无对于嗜酸粒细胞数量和IgE水平与CBP关系的相关研究。本文5例患儿仅1例嗜酸粒细胞数量高于正常，其余均为正常，且该例患儿的病情并没有较其他患儿重，这表明CBP中并不一定出现高嗜酸粒细胞的情况，也不能说明其与疾病严重有关；5例患儿中4例IgE值明显高于正常，这与既往的报道相符，说明在CBP中确实存在IgE升高的情况，也提示IgE抗体在CBP发病中起一定的作用。既往研究表明，细胞免疫失衡与成人大疱性类天疱疮的发病有关[18]。本文3例患儿该项检查均见异常，其中2例CD4+T淋巴细胞数量减少，与成人大疱性类天疱疮的某些研究符合，是该病免疫耐受的机制之一[19,20]，另外1例CD8+T淋巴细胞数量的减少，与莫小辉等[18]报道的研究相同。尽管既往国内外关于CBP的文献中并未提及细胞免疫的内容，但本文行细胞免疫检查的患儿均异常，这表明细胞免疫失衡可能在CBP发病中也起一定作用。

糖皮质激素为治疗CBP的一线药物，通常剂量为1～2 mg/（kg·d），也可与氨苯砜、硫唑嘌呤 、环磷酰胺、麦考酚酯联合应用[9]。本文3例患儿系统使用糖皮质激素，2例疗效好，1例糖皮质激素经过两次加量至2.5 mg/（kg·d），治疗1个月后随访，病情好转且无明显不良反应。对于局限性的皮损可以仅外用糖皮质激素[21]。反复发作的可以使用利妥昔单抗[22]；对于糖皮质激素不敏感的可以使用静脉注射用丙种球蛋白[4]，一般剂量为0.4 g/（kg·d），连用3～5 d[11]，也有报道给予0.7～1 g/（kg·d），连用2 d治疗[4]。本文1例患儿由于皮损广泛，除了糖皮质激素联合氨苯砜治疗外，又给予静脉注射用丙种球蛋白0.3 g/（kg·d）治疗5 d，也取得很好的疗效。遗憾的是本例患儿在治疗前没有完善HLA-B13-01基因的检测，如果有条件，应完善此项检查，以避免发生氨苯砜引起的药物超敏反应综合征。CBP通常具有自限性，对外用或系统使用糖皮质激素反应好，可以在数月内缓解。本文5例患儿出院1个月后4例痊愈，1例好转，符合该病转归。