晚期胃癌转化治疗策略的研究进展*

罗会芹 综述， 何义富审校

230000 合肥，中国科学技术大学附属第一医院西区 肿瘤内一科

根据GLOBOCAN数据库2012报道，全球消化道肿瘤(胃癌及食管癌)的新发病例数已仅次于肺癌，且44.60%的上消化肿瘤发生在中国等欠发达国家[1]。根据国家癌症中心发布的2018年全国最新癌症报告，胃癌占全国恶性肿瘤发病率的第2位，死亡率占全国恶性肿瘤的第3位[2]。胃癌多起病隐匿，大部分患者在就诊时已有远处转移。既往的观点认为这部分患者已无法治愈，治疗手段主要是姑息化疗和/或最佳支持治疗，并且目前晚期胃癌也尚无标准的化疗方案。近些年，随着科技进步，抗肿瘤治疗药物不断更新、治疗方式不断创新，通过转化治疗降低肿瘤分期，进而实现根治性切除成为可能，因此转化治疗意义重大。转化治疗的主要方式为全身化疗及局部放疗，目前较多应用于晚期的肠癌患者[3]，国内关于胃癌转化治疗的研究较少[4]。目前转化治疗的方式尚无统一标准，本文拟就转化治疗的策略进行综述，为临床医生在开展转化治疗选择方案时提供一些参考。

1 转化治疗的定义及意义

对于初始不可切除或潜在可切除的晚期胃癌患者，通过术前治疗而让患者适合接受根治手术，即为转化治疗。其目的是通过缩小原发病灶和/或转移淋巴结，减少腹腔内侵犯及手术难度，提高R0切除率，控制微小转移病灶，减少术后复发转移，并延长患者总生存期(overall survival，OS)和无瘤生存期(disease free survival，DFS)。转化治疗的方式包括放疗、化疗、靶向治疗和内分泌治疗。研究发现转化治疗可显著改善晚期胃癌的预后。一项纳入23项研究的meta分析发现，转化治疗可使晚期胃癌患者获得更高的R0切除率，并实现生存获益[5]。一项Ⅱ期临床研究发现，51例晚期胃癌患者在接受转化治疗后，有44例患者接受了手术治疗，其中26例患者为R0切除[6]。Ito等[7]回顾性分析70例接受转化治疗的初始不可切除的胃癌患者，发现转化治疗安全可行，尤其是用于腹膜转移的晚期胃癌患者时，转化治疗可改善患者预后。另外，多项报道也提示，部分患者可通过转化治疗获得R0切除。Sano等[8]报道，一例伴有腹膜和远处器官转移的Ⅳ期胃癌患者经转化治疗后实现R0切除，术后随访13个月未见肿瘤复发证据。Yamaguchi等[9]对259例Ⅳ期胃癌患者进行化疗，之后84例患者接受了手术治疗，其中7例为新辅助化疗，77例为转化治疗。结果显示，该方法用于Ⅳ期胃癌的总有效率(overall response rate，ORR)为36.3%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为86.1%；84例手术患者的ORR为58.3%，疾病稳定(stable disease,SD)33例，疾病进展(progressive disease,PD)2例，DCR高达97.6%。259例患者的中位生存时间(median survival time，MST)为15.1个月，而经手术治疗的84例患者MST却高达30.5个月，其中仅化疗未手术患者的MST为11.3个月。可见，转化治疗后再行手术治疗可显著提高晚期胃癌患者的DCR，延长患者的MST，但原文中未进行统计学比较。Yamamoto等[10]对34例不可切除晚期胃癌患者研究发现，经转化治疗后手术的20例患者的MST较另外14例单纯化疗而未手术患者的MST显著延长(747 dvs476 d，P<0.02)，20例经转化治疗的晚期胃癌患者中15例获得R0切除，且R0组的MST较R1组患者显著延长(794 dvs485 d，P<0.05)。MAGIC研究[11]发现，术前化疗的患者手术切除率和5年OS显著高于未化疗患者。综上，术前的转化治疗可显著提高晚期胃癌患者术后生存时间，在转化治疗的病例中R0切除是最理想的转化治疗结果。

2 转化治疗的患者选择

转化治疗主要是针对初始不可切除的局部晚期胃癌患者，包括：有远处器官转移或多个转移灶或转移灶体积较大；腹膜转移或腹腔积液癌细胞阳性；位置邻近或包裹重要大血管；侵及如胰头、肝门静脉等邻近结构；腹腔动脉旁淋巴结融合或远处淋巴结转移等。其中以局部晚期的患者转化成功率较高。2014年日本胃癌治疗指南(第4版)推荐，术前化疗的适应证为预期可R0切除但复发风险相对较高的病例[12]，包括：TNM Ⅲa～Ⅲc期(cT4、cN+、P0、H0)；尚可行R0和或R1切除但预后不佳病例，包括多发淋巴结转移、大体积的Borrmann-Ⅲ、Borrmann-Ⅳ型。欧洲肿瘤内科学会指南推荐的术前化疗的适用范围较大，包括分期>cT1N0，即cTNM Ib～IIIc期患者均可先行术前治疗[13]。不管哪种类型的患者，在化疗过程中最好经多学科会诊后再决定下一步能否行手术治疗。

3 转后治疗后手术时机

理论上而言，对胃癌有效的化疗方案均可用于转化治疗，但应选择有效率较高的化疗方案。胃癌转化治疗持续时间及手术时机应该严格把握，术前化疗时间过短可能达不到转化疗效，而化疗时间过长又可能会错过最佳手术时机。目前关于转化治疗后的最佳手术时机尚无定论。通常认为，手术的最佳时机是肿瘤对化疗反应最好的时候(而不是肿瘤增大或获得再生能力的时候)。有研究发现，肿瘤切除的最佳时机是在4～6个周期的化疗后或者治疗中检测到完全缓解(complete response,CR)或部分缓解(partial response,PR)反应时[14]。也有研究认为2周期的化疗足矣，但是这部分患者即使可获得R0切除[15]，术后也仍然需要继续化疗至肿瘤对化疗产生耐药性或发生无法耐受的不良事件。

4 转化治疗的方式

4.1 化疗

4.1.1 铂类(奥沙利铂/顺铂)+氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶/卡培他滨/替吉奥) 该方案为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐优先用于胃癌的术前化疗方案，在临床使用时多与亚叶酸钙联合，即FOLFOX方案。Masuishi等[16]回顾分析FOLFOX方案一线治疗伴有腹膜转移的晚期胃癌患者，发现8例患者中7例腹腔积液减少，这意味着该方案对于腹膜局部转移的胃癌疗效确切。Suh等[17]报道1例伴有多发淋巴结转移的73岁女性局部晚期胃癌患者，影像学可见淋巴结转移部位包括腹腔、肝胃韧带、脾门、腹膜后及腹主动脉旁。经4次FOLFOX方案化疗后行D2切除术，术后病理为胃小弯侧中分化腺癌，pT1aN0M0，术中活检48枚淋巴结，未发现转移。术后该患者继续接受FOLFOX方案化疗4周期，化疗不良反应可耐受，术后1年PET-CT未发现远处及局部转移。严冬等[18]分析发现96例晚期胃癌患者经FOLFOX方案化疗后21例获得R0切除，该21例患者术后继续接受FOLFOX辅助化疗，平均无病生存时间为24.0个月，3年生存率为51.8%。而另外75例仅化疗而未手术患者的中位疾病进展时间和MST分别为5.9个月和12.0个月。奥沙利铂联合替吉奥(SOX)或卡培他滨(XELOX)治疗晚期胃癌疗效亦确切，且不良反应轻，多数患者可以耐受。陈力等[19]对比分析SOX和XELOX术前治疗进展期胃癌的疗效，2组有效率分别为47.22%和41.03%，差异无统计学意义(P>0.05)，且两种方案均有较高的安全性，适合老年、身体较差患者术前治疗。Mori等[20]报道1例伴有腹主动脉旁淋巴结转移的78岁女性晚期胃癌患者，接受SOX方案4个周期后转移淋巴结显著减少，之后该患者实现了R0手术治疗。卡培他滨联合顺铂(XP)对比5-氟尿嘧啶联合顺铂(FP)一线治疗晚期胃癌的ML17032研究[21]发现，在126例中国患者中，XP组的中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.2个月，显著高于FP组的4.5个月(P=0.006)。对于以实现根治手术为目的的转化治疗，XP方案因较高的缓解率可能更合适。可见铂类联合氟尿嘧啶类药物转化治疗局部晚期胃癌疗效好，且不良反应较轻，老年人可以耐受。

4.1.2 多西他赛+铂类(奥沙利铂/顺铂)+氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶/替吉奥/卡培他滨) 经典的多国、多中心随机临床试验V325研究发现[22]，DCF(多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)和CF(顺铂+氟尿嘧啶)方案治疗晚期胃癌的ORR分别为67%、56%，PFS分别5.6个月、3.7个月(P=0.001)，MST分别9.2个月、8.6个月(P=0.020)，据此NCCN指南将DCF方案以证据学等级1级列入转移性或局部进展性胃癌的标准治疗。Liu等[23]对比分析DOF(多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶)与FOLFOX方案治疗108例局部晚期胃癌患者的疗效，结果发现DOF组的ORR显著高于FOLFOX组(50%vs30%，P<0.05)，DCR分别为91.4%、72.0%，DOF组PFS显著长于FOLFOX组。多西他赛+奥沙利铂+替吉奥治疗局部晚期胃癌的临床研究共纳入89例患者，有效率为38.1%，65例患者最终实现根治手术，该方案组的中位PFS及OS分别为33.0个月和43.8个月，且不良反应均可耐受[24]。此外，纳入24例晚期胃癌患者的I期临床研究使用多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨治疗，ORR为75%(18/24)[25]。综上所述，多西他赛+铂类+氟尿嘧啶三药联合的方案治疗反应率高，较高的反应率为根治手术提供了可能性,但治疗相关不良反应较大，老年患者难以耐受。如果是年轻患者，预计生存期较长，可以考虑该方案治疗，以期获得最大限度的R0切除率。

4.1.3 表柔比星+铂类(奥沙利铂/顺铂)+氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶/卡培他滨) 包括ECF(表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶)、EOF(表柔比星+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶)、EOX(表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨)、ECX(表柔比星+顺铂+卡培他滨)。复旦大学附属肿瘤医院胃外科[26]利用EOF转化治疗30例局部晚期胃癌患者，具体方案为奥沙利铂+表柔比星+氟尿嘧啶。CR、PR、SD、PD分别为3.3%(1例)、26.7%(8例)、46.7%(14例)、23.3%(7例)，ORR为30%。其中20例患者(66.7%)行手术治疗，14例(46.7%)达到了根治术标准。主要的化疗相关不良反应为骨髓抑制、食欲减退，未出现化疗相关死亡，故认为EOF在局部进展期胃癌的转化治疗中是安全且有效的。荟萃分析发现奥沙利铂和顺铂治疗胃癌疗效相当，使用奥沙利铂的患者神经毒性和血小板减少发生较多，但3～4级骨髓抑制、脱发、肾毒性和血栓等其他副作用的发生率较顺铂组显著减低[27]。Ⅲ期多中心随机临床研究REAL2(其中30%为食管癌)将1003例晚期胃食管癌患者随机分为4组，分别为ECF组、EOF组、ECX组和EOX组，结果发现5-氟尿嘧啶和卡培他滨在治疗晚期胃癌中疗效及不良反应差异均无统计学意义[28]。以上4种方案在胃癌治疗有效率及毒副反应等方面均无明显差异，可根据患者的一般情况及经济条件等因素选择治疗方案。

4.1.4 紫杉醇类+氟尿嘧啶类(5-氟尿嘧啶，卡培他滨，替吉奥)或者铂类(顺铂，奥沙利铂) Richards等[29]使用多西他赛联合奥沙利铂治疗75例晚期胃癌患者，其中CR 1例，PR 18例，ORR 26.5%。中位PFS及中位OS分别为4.7个月和8.5个月，因此认为该方案治疗晚期胃癌DCR不高。Shi等[30]使用紫杉醇+奥沙利铂治疗39例局部晚期或转移性胃癌患者，CR、PR、SD、PD比例分别为2.6%、66.7%、17.9%、12.0%，ORR为69.2%，3～4级不良反应包括中性粒细胞减少(38.5%)、中性粒细胞减少性发热(20.5%)、呕吐(7.7%)、转氨酶升高(7.7%)，2级周围神经病变发生率为33.3%，可见紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期胃癌反应率高，不良反应可以控制，可用于胃癌术前转化治疗。日本一项大型Ⅲ期PHOENIX-GC研究替吉奥联合静脉和腹腔双路紫杉醇(IP组)对比替吉奥联合顺铂(SP组)用于腹膜转移胃癌患者的疗效，最终164例纳入研究，结果发现IP和SP组的缓解率分别为53%和60%，差异无统计学意义(P=1.0)[31]。根据NCCN指南推荐，紫杉醇类药物一般作为晚期胃癌的二线治疗，但是从上述研究中可见紫杉醇联合铂类治疗晚期胃癌的有效率较高，或可尝试用于局部晚期胃癌的转化治疗。

4.1.5 伊立替康类药物为基础的化疗方案 Errico等[32]发现伊立替康联合5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌总有效率41%，显著高于前文提及顺铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的有效率[22]，可尝试用于局部晚期胃癌的转化治疗。另一项Ⅱ期临床研究[33]发现伊立替康联合5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌ORR为33%，有临床研究显示伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶较顺铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的疗效好，但是总体有效率有限[34]。故不推荐伊立替康用于胃癌转化治疗。但也有研究发现伊立替康联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的疗效与ECX无差异，且两药较三药治疗耐受性更好[35](表1)。

表1 化疗方案及来源

Table 1. Chemotherapy Regimens and Data Source

Chemotherapy regi-menData sourceCasePFS/DFS (month)OS(month)ORRFluorouracil+platinumOxaliplatin+fluorouracilAnticancer Res, 2017, 37 (12): 7037-7042.[15]3787.513.2Oxaliplatin+fluorouracilCase Rep Oncol, 2017, 10 (1): 182-191.[16]11638Oxaliplatin+S-1/Oxalipla-tin+capecitabineJournal of practical oncology, 2017, 31 (1): 23-30.[18]7522,3823,4547%41%Oxaliplatin+S-1Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43 (12): 2234-2236.[19]1---Cisplatin+capecitabineAsia Pac J Clin Oncol, 2018, 14 (5): e310-e316.[20]126---Docetaxel+fluoroura-cil+platinumDocetaxel+cisplatin+flu-orouracilGastric Cancer, 2016, 19 (1): 234-244.[21]5.6-67%Docetaxel+oxaliplatin+flu-orouracilOnco Targets Ther, 2018, 11: 375-381.[22]588.216.350%Docetaxel+oxaliplatin+S-1BMC Cancer, 2018, 18 (1): 702.[23]893343.8-Docetaxel+oxaliplatin+capecitabineMol Clin Oncol, 2017, 6 (4): 622-626.[24]24--75%Epirubicin+platinum+fluorouracilEpirubicin+oxaliplatin+5-fluorouracil中China Oncology, 2017, 27(11): 890-895.[25]30--30%Taxol+fluorouracil/platinumDocetaxel+oxaliplatinEur J Cancer, 2013, 49 (13): 2823-2831.[28]754.78.526.5%Paclitaxel+oxaliplatinExpert Rev Anticancer Ther, 2015, 15 (5): 595-601.[31]39--69.2%Paclitaxel+oxaliplatinAnn Oncol, 2016, 27 (suppl_6): vi207-vi242.[30]164--53%Irinotecan based chemotherapy regimenIrinotecan+5-fluorouracilNat Rev Clin Oncol, 2014, 11 (12): 684.[29]---41%Irinotecan+5-fluorouracilBMC Cancer, 2017, 17 (1): 188.[32]---33%

PFS: progression free survival; DFS: disease free survival; OS: overall survival;ORR:overall response rate.

4.2 放化疗联合治疗

局部晚期胃癌术前以转化为目的的放疗常与化疗联合使用。化疗不仅可以增加放疗敏感性，且在全身肿瘤控制方面有放疗无可替代的优势，故对于潜在可切除的患者，放疗一般不单独使用。Liu等[36]参与的Ⅱ期临床研究分析了放疗联合化疗术前治疗局部晚期胃癌患者的疗效，共40例局部晚期胃癌患者纳入该研究，治疗方案为放疗联合SOX方案，治疗结束6～8周后行手术治疗，33例进行了手术，其中24例(67%)达到根治目的，病理上完全缓解率为13.9%，MST为30.3个月。因此认为术前放化疗可能是一种有效的治疗策略，可考虑用于胃癌患者术前转化治疗。2008年，荷兰学者启动的一项Ⅲ期随机对照临床研究(CROSS试验)[37]，对术前放化疗联合手术与单纯手术治疗胃癌和食管胃交界癌的疗效进行了对比。共418例患者纳入研究，其中75%的患者病理类型为腺癌。新辅助放化疗组的治疗方案为紫杉醇+卡铂方案联合肿瘤及淋巴结区域的41.4 Gy/23 F放疗方案。单纯手术组188例患者中，161例(85.6%)达到了根治性切除术，术前放化疗联合手术组230例患者中有213例(92.2%)为根治性手术。单纯手术组与术前放化疗联合手术组的总复发率分别为58%及35%，术前放化疗可使局部复发风险由34%降至14%(P<0.001)，腹膜转移风险由14%降至4%(P<0.001)。因该研究胃食管结合部腺癌273例，占多数，故此认为放疗联合化疗对于提高切除率及降低局部复发率上疗效肯定。但是该研究亦发现术前放化疗联合手术组的血行播散概率较单纯手术组有所增加(35%vs29%，P=0.025)，这可能与放化疗后患者免疫功能一过性抑制相关。基于以上研究，放疗联合化疗可改善局部晚期胃癌的局部切除率，提高R0切除率。对于一般情况较好，局部症状明显可考虑术前放化疗联合的转化治疗。

4.3 其他治疗方法

晚期胃癌的其他治疗药物包括靶向治疗药物曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿帕替尼、瑞戈非尼、索拉非尼等等，免疫治疗细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)/细胞程序性死亡受体配体-1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂等。研究发现贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌可显著提高DCR，可以用于局部晚期胃癌的转化治疗[38]。但是该研究的ORR低于前文提及的多西他赛+铂类+氟尿嘧啶的三药联合的化疗方案(46%vs75%)。且贝伐珠单抗为抗血管为抗血管靶向治疗，有出血风险，治疗后短期内不建议手术，有可能导致患者错过最佳手术治疗时间[39]。陈新平等[40]对40例Her-2阳性不能切除的进展期胃癌患者进行观察，其中20例使用曲妥珠单抗+SOX方案治疗，另外20例仅SOX方案治疗，两组有效率分别为60%、35%，靶向治疗组最终有12例患者接受手术治疗，R0切除率为83.3%，显著高于对照组的71.4%，两组R0切除率的差异有统计学意义。进一步分析未发现联合曲妥珠单抗治疗组的手术风险增加，故对于Her-2扩增的局部晚期胃癌患者术前可考虑曲妥珠单抗联合化疗以提高R0切除率。在微卫星高度不稳定和爱泼斯坦-巴尔病毒阳性的晚期胃癌中，PD-1单抗派姆单抗治疗的ORR为分别85.7%和100%[41]。可见免疫检测点抑制剂治疗微卫星高度不稳定或者EB病毒阳性晚期胃癌有效率高。但目前PD-1/PD-L1在胃癌中的研究较少，一般推荐用于多线化疗失败后的晚期胃癌患者，在转化治疗中的作用暂无明确指征。免疫检查点抑制剂在胃癌转化治疗研究中的证据不多，或为今后研究的一个重要领域。

5 总结与展望

综上，对于局部晚期胃癌可先行转化治疗，治疗方式化疗为主，可联合局部放疗。治疗后需经影像学全面评估病情，并经多学科会诊后决定下一步能否行手术治疗及具体的手术时机、手术方式。通过系统、全面、多学科协助的诊治方式，以最大限度提高晚期胃癌根治率，并延长术后生存时间。相信随着社会经济的发展[42]及新药不断问世，胃癌的发病率将逐渐降低、治愈率会逐步提高。

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