调强放疗联合化疗对子宫内膜癌患者疗效和癌基因表达的影响

张明川，王莉

子宫内膜癌是在围绝经期以及绝经后女性中一种较为常见的生殖道恶性肿瘤，大约占妇科肿瘤的30%，且发病率和病死率在世界范围内均有持续上升的趋势，临床症状一般表现为阴道不规则出血[1]。患有子宫内膜癌的患者其原癌基因与抑癌基因会产生突变，影响子宫内膜癌的发生发展，严重威胁着患者的健康[2]。临床上常使用手术切除治疗，但是单纯的手术治疗效果往往不佳，患者仍需接受放疗或者化疗，提高其治疗效果。目前化疗和放疗的方案不一，不同的治疗方案其治疗效果不同[3]。本研究使用调强放疗联合紫杉醇+铂类（TC）化疗治疗子宫内膜癌，旨在探究其治疗效果及对患者原癌基因、抑癌基因的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2017年1月—2018年1月在我院收治的100例Ⅲ期子宫内膜癌患者，按照数字随机表法分为化疗组和联合组各50例。化疗组患者年龄35～55岁，平均（45.5±9.5）岁，腺癌26例，鳞癌24例；浅肌层浸润患者18例，深肌层浸润患者32例；Ⅲa期患者18例，Ⅲb期患者11例，Ⅲc期患者21例；化疗组患者年龄34～52岁，平均（42.5±9.5）岁，腺癌22例，鳞癌28例；浅肌层浸润患者21例，深肌层浸润患者29例；Ⅲa期患者19例，Ⅲb期患者15例，Ⅲc期患者16例。排除标准：排除有放疗史、化疗史的患者；排除心功能不全的患者，排除存在沟通障碍的患者，排除并发其他恶性肿瘤的患者，排除妊娠期或哺乳期妇女；排除在其他医疗机构接受过治疗的患者。本研究所有患者及其家属均知情，签署知情通知书，并经过我院伦理委员会批准。2组患者在年龄、病理类型、浸润程度及淋巴结是否转移等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法2组患者在进行化疗和调强放疗前均进行常规手术治疗，留取腹腔冲洗液行细胞学检查找癌细胞，行筋膜外全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结切除术。化疗组在术后进行常规化疗治疗，使用紫杉醇+铂类（TC）化疗方案，紫杉醇135 mg/m2与0.9%的氯化钠注射液500 mL进行静脉滴注；卡铂300 mg/m2与0.9%的氯化钠注射液500 mL进行静脉滴注。21 d为一个疗程，持续2个疗程。联合组在化疗组的基础上使用调强放疗进行治疗，在化疗治疗2个疗程结束后，进行调强放疗，运用CT模拟定位增强扫描，范围为第3腰椎椎体上缘水平至坐骨结节下5 cm，其中层距3 cm，进行规范行靶区勾画，使用调强计划设计，使用5-7野进行调强放疗，剂量 1.8～2.0 Gy/次，4～5 次/周，放疗共进行 24～28 次，总放射剂量为50.4～56.0 Gy。治疗过程中若患者出现严重放射免疫排斥，则及时终止放射治疗。

1.2.2 治疗前后生活质量评分使用癌症生活质量量表（QLQ-52）[4]对2组患者治疗前后生活质量进行评分，共包括生理功能、心理功能、独立性、社会关系、环境及精神支柱等6个功能子量表，包括52个条目；每个功能评分共100分，分数越高，患者的生活质量越好。

1.2.3 治疗效果根据世界卫生组织（WHO）的标准评定治疗效果[5]，完全缓解：患者所有病变均消失。部分缓解：患者肿瘤直径总和缩小范围≥30%；稳定：患者肿瘤直径总和缩小的范围＜30%，增大的范围＜25%；进展：患者机体内出现其他病变，肿瘤增大范围＞25%，又有新的肿瘤出现。治疗总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1.2.4 检测原癌基因、抑癌基因表达量抽取2组患者治疗前后清晨空腹静脉血5 mL，在抗凝管中保存，之后使用转速为3 000 r/min的离心机，离心处理20 min，放入洁净的EP试管中，分离上层血清，在-80℃环境中保存,待用。采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）技术对原癌基因c-erbB2、c-myc、K-ras，抑癌基因P53、P16、第10号染色体上磷酸酶和张力蛋白同源缺失的基因（PTEN）进行检测，严格按照定量PCR仪的操作说明书进行。依次加入反应物2.5 μL的稀释10倍的PCR缓冲液，1.5 μL MgCl2溶液，0.5 μL上游引物和下游引物，最后加水配成总体积为25 μL的反应体系。PCR反应条件是：94℃反应1 min；55℃反应 1 min；72℃反应 1 min，进行35个循环，72℃反应延长5 min，重复最少3次；以βactin为内参基因。采用2-ΔΔCt方法计算出需要检测c-erbB2、c-myc、K-ras、P53、P16、PTEN 的表达量。

1.2.5 不良反应对2组患者在治疗过程中出现的神经症状、消化道症状、脊髓抑制以及恶心呕吐等不良反应进行统计，并进行组间比较。

1.3 统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。定量资料用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用两独立样本均数的t检验，治疗前后比较采用配对t检验；定性资料用例数和百分比进行描述，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后生活质量评分比较2组患者治疗前生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者生活质量评分均高于治疗前，且联合组患者生活质量评分高于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者治疗前后生活质量评分比较 （分±s）

表2 2组患者治疗前后生活质量评分比较 （分±s）

组别 n 生理功能治疗前 治疗后化疗组 50 70.24±2.89 79.26±3.26 14.640 0.001联合组 50 70.25±2.88 86.24±4.57 20.930 0.001 t 0.017 8.792 P 0.986 0.001 t P组别 n 心理功能治疗前 治疗后化疗组 50 69.73±2.01 81.25±3.98 18.270 0.001联合组 50 69.24±2.00 87.24±4.61 25.330 0.002 t 1.221 6.955 P 0.225 0.001 t P组别 n 独立性治疗前 治疗后化疗组 50 71.11±3.11 80.11±3.24 14.170 0.001联合组 50 71.24±3.12 84.33±4.12 17.910 0.001 t 0.209 5.693 P 0.835 0.001 t P组别 n 社会关系治疗前 治疗后化疗组 50 78.24±3.13 81.53±3.66 4.831 0.001联合组 50 78.26±3.11 85.26±4.53 9.008 0.001 t 0.032 4.529 P 0.974 0.001 t P组别 n 环境治疗前 治疗后化疗组 50 70.15±2.98 85.24±4.52 19.710 0.001联合组 50 70.17±2.99 89.34±5.12 22.860 0.001 t 0.034 4.245 P 0.973 0.001 t P组别 n 精神支柱治疗前 治疗后化疗组 50 65.23±1.98 79.56±3.28 26.450 0.001联合组 50 65.31±2.01 82.37±4.12 26.320 0.001 t 0.201 3.773 P 0.842 0.001 t P

2.2 2组患者治疗效果比较联合组治疗总有效率为60.00%，高于手术组的38.00%，差异有统计学意义（χ2=4.842，P=0.028）。见表 3。

表3 2组患者治疗效果比较 例（%）

2.3 2组患者治疗前后原癌基因c-erbB2、c-myc、K-ras的表达量比较治疗前2组患者原癌基因的表达量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者原癌基因的表达量均低于治疗前，且联合组患者原癌基因的表达量低于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

2.4 2组患者治疗前后抑癌基因P53、P16、PTEN的表达量比较治疗前2组患者抑癌基因的表达量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2组患者抑癌基因的表达量均高于治疗前，且联合组患者抑癌基因的表达量高于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 5。

2.5 2组患者治疗过程中不良反应发生情况比较联合组治疗过程中不良反应发生率为4.00%，显著低于化疗组的16.00%，差异有统计学意义（χ2=4.00，P＜0.05）。见表 6。

3 讨论

目前临床上对于子宫内膜癌的发病机制尚不明确，有研究表明，子宫内膜癌的发生与原癌基因、抑癌基因的突变有关[6]。临床上手术治疗效果不佳，本研究选取在我院进行治疗的子宫内膜癌患者，使用调强放疗与化疗进行治疗，探究两者联合治疗子宫内膜癌的效果及对机体原癌基因、抑癌基因的影响，为临床上此病的治疗提供新的方向。调强放疗是在三维适形放疗的基础上发展而来的一种新型的放疗治疗技术，对患者进行术前的增强CT扫描，帮助确定进行调强放疗的放射区域，划分放射区域，制定各放射区域的放射剂量，使病变部位的放射量提高，病变周围的组织放射量降低，一方面可以有效提高治疗效果，另一方面可以有效降低对病变周围组织的损伤[7-8]。有研究表明，使用调强放疗在多种恶性肿瘤的治疗中，均取得良好的治疗效果[9-10]。本研究结果也显示，联合组患者进行治疗的不良反应发生率低于化疗组（P＜0.05）。

有研究已证实c-erbB2、c-myc、K-ras为代表的原癌基因，以P53、P16、PTEN为代表的抑癌基因等在子宫内膜癌的发生发展等过程中的作用[11-12]。原癌基因c-erbB2和表皮生长因子受体（EGFR）的结构类似，可以对细胞的生长分化以及发育过程进行调节[13]。原癌基因c-myc所参与编码的核转录蛋白，可以对细胞的增殖、分化以及凋亡的过程进行参与，在不同的子宫内膜病变中，c-myc的表达不同[14]。原癌基因K-ras是ras基因的一种，位于人12号染色体上，ras基因被突变激活后的表达会对细胞产生刺激，诱导肿瘤的发生，K-ras基因会对子宫内膜癌的发生产生很大的影响[15-16]。在患有子宫内膜癌的患者机体内，原癌基因c-erbB2、c-myc、K-ras呈现高表达的状态，参与子宫内膜癌的发展。本研究结果显示治疗后2组患者c-erbB2、c-myc、K-ras表达水平均低于治疗前，且联合组的表达水平显著低于化疗组。

表4 2组患者治疗前后原癌基因c-erbB2、c-myc、K-ras的表达量比较 （±s）

表4 2组患者治疗前后原癌基因c-erbB2、c-myc、K-ras的表达量比较 （±s）

组别 n c-erbB2 c-myc K-ras治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后化疗组 50 0.23±0.03 0.12±0.02 21.570 0.001 0.93±0.06 0.80±0.02 14.530 0.001 0.88±0.12 0.62±0.07 13.230 0.001联合组 50 0.24±0.04 0.09±0.01 25.720 0.001 0.92±0.07 0.56±0.01 36.000 0.001 0.86±0.13 0.50±0.01 19.520 0.001 t 1.414 9.487 0.767 75.890 0.780 12.000 P 0.160 0.001 0.445 0.001 0.426 0.001 t P t P t P

表5 2组患者治疗前后抑癌基因P53、P16、PTEN的表达量比较 （±s）

表5 2组患者治疗前后抑癌基因P53、P16、PTEN的表达量比较 （±s）

组别 n P53 P16 PTEN治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后化疗组 50 0.60±0.03 0.73±0.06 13.700 0.001 0.53±0.06 0.70±0.11 9.594 0.001 0.62±0.04 0.81±0.01 32.580 0.001联合组 50 0.61±0.02 0.98±0.01 117.000 0.001 0.52±0.04 0.96±0.03 62.230 0.001 0.63±0.03 0.94±0.06 32.680 0.001 t 1.961 29.060 0.981 16.120 1.414 15.110 P 0.053 0.001 0.329 0.001 0.160 0.001 t P t P t P

表6 2组患者治疗过程中不良反应发生情况比较 例（%）

抑癌基因P53是由11个外显子以及10个内含子构成的，主要位于人染色体17p13.1，P53基因的产物P53蛋白可以激活进行转录，P53基因可以对细胞的生长过程进行调节，可以有效抑制细胞的转化生长，但是若出现基因突变或者基因丢失，会促使肿瘤的形成[17]。抑癌基因P16主要位于人染色体9p21，P16基因的产物P16蛋白可以激活进行转录，其产物是由148氨基酸构成的，可以对癌症进行有效抑制，是一种抑癌蛋白，负调控细胞的增殖作用来对细胞的分裂和增殖进行抑制[18]。抑癌基因PTEN主要位于人染色体10q23.3上，可以对子宫内膜的过度增生、癌变的发生起到抑制的作用[19]。在患有子宫内膜癌的患者机体内，抑癌基因P53、P16、PTEN呈现低表达的状态，参与子宫内膜癌的发展。本研究结果显示治疗后2组患者P53、P16、PTEN表达水平均高于治疗前，且联合组的表达水平显著高于化疗组。但目前临床上尚无对于子宫内膜癌患者运用调强放疗、化疗治疗后影响癌基因的研究，因此笔者认为调强放疗联合化疗改善患者原癌基因、抑癌基因的异常表达的结果还需后续研究进一步证实。

本研究发现，联合组的生活质量评分均高于化疗组；其治疗过程中的不良反应发生率低于化疗组，治疗效果高于化疗组。李国强等[8]研究高危子宫内膜癌术后调强放疗联合TC化疗的治疗效果，认为调强放疗联合TC化疗效提高高危子宫内膜癌术后的生存质量，治疗效果较好，与本研究结果一致。

综上所述，对子宫内膜癌患者进行术后的化疗联合调强放疗治疗，治疗效果显著，不良反应较少，可有效改善原癌基因、抑癌基因的表达情况，提高患者生活质量。