基因多态性

白新磊

多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）或基因多态性。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。

基因多态性的碱基的取代、缺失、插入引编码序列的核苷酸顺序改变，在转录和翻译合成蛋白质的过程中，造成遗传密码的改变、蛋白质肽链中的片段缺失、mRNA剪接异常、或启动子的突变及非转录区的突变等。这些基因多态性在生物学的作用可分为：

（1）错义突变指DNA分子中碱基对的取代，使得mRNA的某一密码子发生变化，由他所编码的氨基酸就变成另一种不同的氨基酸，使得多肽链中氨基酸的顺序也相应地发生改变。

（2）无义突变指由于碱基取代使原来可翻译某种氨基酸的密码子变成了终止密码子。例如UAU（氨酸）颠换成UAA（终止密码子）使多肽链的合成到此终止，形成一条不完整的多肽链，使蛋白质的生物活性和功能改变。转换也可引起无义突变。

无义突变和DNA片段的缺失都可以导致肽链中的片段缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。

（3）同义突变指碱基的取代并不都是引起错义突变和翻译终止，也就是虽然碱基被取代了，但蛋白质水平上没有引起变化，氨基酸没有被取代。

（4）移码突变指在编码序列中单个碱基、数个碱基的缺失或插入，片段的缺失或插入可使突变位点之后的三联体密码子阅读框发生改变，不能编码原来的正常蛋白质。

移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片段缺失。

（5）剪接异常是指数个碱基的缺失、片段缺失、染色体突变等均有可能造成mRNA剪接位点的缺失和异常，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA，最终产生异常的表达产物。

如果点突变发生内含子的剪切位点，则影响mRNA的剪接：或是原有的剪接位点消失，或是产生新的剪切位点

人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。通常分为3大类：DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性、单核苷酸多态性。

DNA片段长度多态性

DNA片段长度多态性（FLP），即由于单个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内切酶位点的变化，而导致DNA片段长度的变化。又称限制性片段长度多态性，这是一类比较普遍的多态性。

DNA重复序列多态性

DNA重复序列的多态性（RSP），特别是短串联重复序列，如小卫星DNA和微卫星DNA，主要表现于重复序列拷贝数的变异。小卫星DNA由15～65bp的基本单位串联而成，总长通常不超过20kb，重复次数在人群中是高度变异的。这种可变数目串联重复序列（VNTR）决定了小卫星DNA长度的多态性。微卫星DNA的基本序列只有1～8bp，而且通常只重复10～60次。

单核苷酸多态性

单核苷酸多态性（SNP），即分散的单个碱基的不同，基因组中单核苷酸的缺失，插入与重复序列不属于SNP，但更多的是单个碱基的置换，在CG序列上频繁出现。这是目前倍受关注的一类多态性。

SNP通常是一种双等位基因的，或二态的变异。SNP大多数为转换，作为一种碱基的替换，在基因组中数量巨大，分布频密，而且其检测易于自动化和批量化，因而被认为是新一代的遗传标记。

基因型与发病率

早期有关基因多态性的临床上研究是从HLA基因开始的。如HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎发生率的密切关联，分析基因型在疾病发生易感性方面的作用，就可作为诊断的依据。通过对基因多态性与疾病的易感性的联系研究，可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性。如P53抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系研究，就是从基因水平揭示人类不同個体间生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质。

疾病基因多态性与临床表型多样性的联系已受到重视，如肿瘤等多基因病的临床表型往往多样化，阐明基因型（genotype ）与表型（phenotype）之间的联系在认识疾病的发生机理、预测疾病的转归等方面也有重要的作用。

药物代谢与致病基因

致病基因的多态性使同一疾病的不同个体，在其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即疾病基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。

基因多态性研究使得临床医生将有可能预断，在同样的致病条件下，不同的个体会出现什么样的病理反应和临床表现。按照基因多态性的特点用药，将会使临床治疗符合个体化的要求。如高血压的治疗，将根据基因多态性的研究选择更具针对性的药物，调整其剂量，而不是不加选择地使用ACEI、钙拮抗剂或交感神经受体阻断剂。合并症的防治也会更个体化，更具针对性。

遗传病学方面

基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义。首先，基因的有害突变，包括经典的点突变和已知的动态突变，都有可能成为生物体发病的根源，导致遗传病的发生和发展;其次，基因多态性位点众多，是很好的遗传标记，可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥重要的作用。

多态性导致遗传疾病

重复序列多态性作为遗传病的病因，如CCG，CTG和CAG这样的三核苷酸重复序列，当其拷贝数过度增高时可以引起强直性肌营养不良等。三核苷酸拷贝数的扩增或突变发生在世代传递过程中，由于拷贝数在世代间的改变，它被称为代际突变。目前代际突变疾病大多是些神经系统的退行性疾病，也有少数肿瘤。代际突变疾病的发现提示序列拷贝数的多态性能够成为遗传病的病因。点突变引起的疾病：从镰刀状细胞贫血开始，突变引起各种遗传病的例子愈来愈多，遗传性肿瘤也逐渐被认识。