柔肝健脾活血利湿方对肝硬化患者肠道菌群的影响

弋龙江 裴浚淦

汝州市第一人民医院消化内科，河南汝州 467500

肝硬化是消化系统常见病，是由一种或多种病因长期、反复作用于肝脏而导致的慢性、进行性、弥漫性肝损害。肝硬化患者常表现为肠黏膜屏障受损、肠壁通透性增加[1]，从而容易导致肠道内细菌移位和内毒素血症，如不及时进行治疗，容易导致肠源性内毒素血症、肠膜炎或肝癌的发生，严重威胁患者的生命健康。研究[2]表明，肝硬化及其诸多并发症(门静脉高压、自发性腹膜炎、肝癌等)的发生都与肠道菌群失衡有密切关系；而目前西医治疗肠道菌群失衡以补充肠道益生菌为主，其作用有限且有较高的复发率。近年来研究[3]表明，中医药治疗肝硬化可弥补西药的短板，同时能够显著改善预后，提高临床疗效。基于此，本研究旨在探讨柔肝健脾活血利湿方对肝硬化患者肠道菌群的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2016年3月—2018年5月本院收治的74例肝硬化患者，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组37例。对照组，其中男24例，女13例；年龄35～68岁，平均年龄(46.27±8.26)岁；病程1～10年，平均病程(6.98±2.05)年。观察组，其中男23例，女14例；年龄34～66岁，平均年龄(46.31±8.23)岁；病程2～9年，平均病程(7.02±2.01)年。2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《肝硬化中西医结合诊治方案》[4]中乙型肝炎肝硬化的诊断标准，且依据临床症状、体征、影像学检查结果等确诊；②未服用过治疗肝硬化的药物；③患者及其家属对研究内容知情，自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：①伴有其它病毒性肝炎或肝硬化；②伴有其他胃肠道疾病、肝胆疾病及严重脏器疾病；③近期使用过抗菌药物或影响肠道菌群的药物及免疫调节剂等；④妊娠、哺乳期妇女，精神病患者。

1.3 治疗方法

2组患者入院后均接受护肝、利尿、纠正水、电解质平衡、降低门脉压及营养支持等对症治疗。对照组采用口服双歧杆菌三联活菌胶囊(上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032)治疗，2粒/次，3次/d，饭后温水送服。观察组采用柔肝健脾活血利湿方治疗，方药组成：生黄芪50 g，生白术50 g，丹参30 g，鳖甲20 g，白芍15 g，白茅根30 g，赤芍20 g，生晒参10 g，茯苓15 g，莪术10 g，郁金15 g，水红花子10 g，陈皮6 g，甘草3 g，1剂/d，将上述药物水煎至200 mL，早晚温服。2组均连续治疗4个月。

1.4 观察指标与疗效判定标准

取2组患者治疗前后粪便标本10 g，采用光冈氏法检测其中大便肠球菌、酵母菌和双歧杆菌的数量；于治疗前后采集2组患者晨起空腹静脉血5 mL，使用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)的含量；观察并记录2组不良反应(腹泻、腹痛、乏力)的发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组肠道菌群数量比较

治疗后，2组患者大便肠球菌和双歧杆菌的数量显著多于治疗前(P<0.05或P<0.01)，酵母菌数量显著少于治疗前(P<0.05或P<0.01)，且观察组增多或减少的程度明显大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

2.2 2组肝功能比较

治疗后，2组ALT、AST、TBIL等肝功能指标显著低于治疗前(P<0.01)，且观察组显著低于对照组(P<0.01)。见表2。

表1 2组患者肠道菌群数量比较

与治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与对照组比较△P<0.05，△△P<0.01

表2 2组患者肝功能比较

与治疗前比较**P<0.01；与对照组比较△△P<0.01

2.3 2组不良反应发生率比较

治疗期间，对照组出现1例腹泻，总不良反应发生率2.70%(1/37)；观察组出现1例腹泻，1例腹痛，总不良反应发生率5.41%(2/37)；组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

肝脏和胃肠道都是营养物质吸收、代谢的重要场所，二者起源于同一胚层，因而在解剖和功能方面有着诸多联系。肝硬化的发生常会导致患者的肝功能、机体免疫力及肝细胞解毒能力下降，并形成门静脉高压，使得肠-肝屏障受损，肠道内的菌群失调，从而容易诱发细菌感染、脓毒血症等，同时肠道菌群失调也会造成肝功能障碍进一步加重，对肝硬化患者的预后造成不良影响。双歧杆菌三联活菌胶囊用于肝硬化的辅助治疗，可直接为肠道补充有益菌，拮抗、抑制致病菌的繁殖，同时在肠道表面形成菌群屏障，保护肠黏膜；然而其本身并不能对肝硬化患者的整体生理功能进行有效调节，因此整体疗效欠佳。双歧杆菌三联活菌胶囊联合中药治疗肝硬化比单用双歧杆菌三联活菌胶囊更能改善患者肝功能，降低血清内毒素水平，修复、保护肠道屏障功能[5]。

肝硬化归属于中医“鼓胀”、“积聚”等范畴，多与外邪侵体、饮酒内伤、情志不畅等有关，其病机为肝气郁滞、脾虚痰瘀、水湿内生，治疗以柔肝健脾、活血利湿为原则。本研究观察柔肝健脾活血利湿方对肝硬化患者肠道菌群的影响，方中生黄芪补气活血、利水消肿；生白术补气益肝、利水渗湿；丹参活血止痛、祛瘀调经；鳖甲滋阴潜阳、软坚散结；白芍柔肝消肿、祛瘀养血；白茅根凉血清热、利尿渗湿；赤芍散瘀清热、凉血止痛；生晒参补气健脾、生津安神；茯苓健脾宁心、和胃利水；莪术行气消积、破血止痛；郁金清心凉血、行气解郁、利湿退黄；水红花子消积消肿、健脾利水；陈皮燥湿理气、健脾化痰；甘草调和药性；诸药联用共奏柔肝健脾、活血利湿之功。现代药理学研究表明，赤芍能够通过诱导肝细胞色素P-450抗脂质过氧化物的形成而起到保肝作用；茯苓可通过调节网状内皮系统的免疫功能保护肝脏；丹参可以改善肝脏的微循环障碍，控制肝纤维化胶原蛋白的合成，促进受损肝细胞的恢复；黄芪、生晒参和白术等均可提高干细胞的核糖核酸、蛋白质含量，抑制肝脏的脂质过氧化反应，抑制金属蛋白酶组织抑制物-1的合成，抗纤维化；此外莪术、郁金和水红花子均有活血祛瘀的作用，可改善肝脏的缺血状态。本研究结果显示，治疗后观察组肝功能指标显著低于对照组，提示柔肝健脾活血利湿方能明显改善肝硬化患者的肝功能。

肝硬化患者肠内的菌群数量常表现为肠杆菌属、梭杆菌属、变形杆菌属、肠球菌属、链球菌属、机会性致病菌数量增加，双歧杆菌属和乳杆菌属数量减少[6]。有研究[7]表明，以柔肝健脾活血利湿方干预肝硬化大鼠，发生细菌移位的大鼠数量显著减少，肠黏膜组织损伤情况也有所改善；同时以正常剂量的柔肝健脾活血利湿方喂养正常大鼠，大鼠体重、肠黏膜均无明显变化。本研究结果显示，治疗后观察组大便肠球菌和双歧杆菌的数量显著多于对照组，酵母菌的数量显著少于对照组，而2组不良反应发生率无显著差异，表明柔肝健脾活血利湿方能够明显改善肝硬化患者的肠道菌群失调，并具有较高的安全性。

综上所述，柔肝健脾活血利湿方能明显改善肝硬化患者的肠道菌群失调情况和肝功能，且安全性较高。然而本研究时间、样本量有限，柔肝健脾活血利湿方治疗肝硬化的长期效果仍有待进一步探讨。