昆明山海棠治疗类风湿关节炎作用机制的研究进展

王特 李兆福 李涛 杨小又 张丽萍

【摘 要】 类风湿关节炎属于风湿免疫科的常见病、多发病，昆明山海棠具有祛风除湿、活血止血、舒筋接骨等功效，对类风湿关节炎的防治具有一定作用。文章通过对近年来国内外相关文献进行总结，归纳出昆明山海棠治疗类风湿关节炎可能的作用机制，发现昆明山海棠防治类风湿关节炎疗效显著;此外，多项动物实验都表明昆明山海棠中所含的多种有效成分可对类风湿关节炎动物模型发挥治疗作用。由此可见，昆明山海棠治疗类风湿关节炎的疗效确切，值得进一步深入研究。

【关键词】 关节炎，类风湿;昆明山海棠;作用机制;综述

类风湿关节炎（rheuamtoid arthritis，RA）是一種以慢性进行性关节病变为主的自身免疫性疾病，由于关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，累及关节软骨、肌腱和韧带等，造成关节软骨、骨及关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。我国RA的患病率为0.32%～0.36%[1]。RA的发病机制尚不完全明确，西药在治疗过程中所出现的不良反应制约了其临床发展，而中药具有不良反应小、价格低等优势，所以从中药中寻找或开发防治RA的新药物具有重要的研究意义和价值。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch.为卫矛科植物昆明山海棠的根，归肝、脾、肾三经，性味苦、辛，微温，具有祛风除湿、活血止血、舒筋接骨等功效。其特征性活性成分有雷公藤甲素、雷酚内酯、雷公藤内酯三醇、雷藤三萜醌A等二萜类和雷公藤红素、雷公藤内酯甲等三萜类[2]。昆明山海棠与雷公藤同属，虽然两者在某些化学结构及药理作用方面存在相似之处，但毒性较雷公藤小得多[3]，所以更容易在临床中推广运用。现基于昆明山海棠的药理作用，对其治疗RA可能的机制进行综述，以期为昆明山海棠治疗RA的临床运用提供参考。

1 抗炎镇痛

RA以关节滑膜炎及对称性、破坏性的关节病变为主要特征，活动期以关节疼痛、肿胀及晨僵等为主要临床表现，常伴有急性炎症指标（如红细胞沉降率、C-反应蛋白等）升高。卢珑等[4]

采用醋酸扭体法、热板法和热辐射法比较紫荆皮、紫金皮、昆明山海棠3种中药的镇痛效果，结果显示，昆明山海棠镇痛效果最佳。母传贤等[5]

研究发现，昆明山海棠可能通过降低促炎因子白细胞介素（IL）-12和IL-23，升高抑炎因子IL-37，抑制炎性细胞浸润及血管增生，下调基质金属蛋白酶-13表达而对胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠炎症表现出抑制作用。昆明山海棠有效成分雷公藤甲素能有效抑制巨噬细胞炎症蛋白、嗜酸粒细胞趋化因子和单核细胞趋化蛋白的表达，发挥抗炎作用[6]。胡伟锋等[7]通过实验研究发现，雷公藤内酯醇可降低RA大鼠模型血清中的炎症因子;并通过网络药理学方法阐明雷公藤内酯醇的抗炎机制有二：其一是通过调节丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路抑制炎症细胞因子的产生，其二是调节血管内皮生长因子信号转导通路在病变关节中抑制细胞因子的表达。另外，雷公藤内酯醇可能通过下调p38MAPK信号通路中脊髓背角的磷酸化水平，使星形胶质细胞和小胶质细胞的活性减弱，发挥镇痛作

用[8]。雷公藤内酯醇还可能通过抑制佐剂性关节炎（AA）大鼠脊髓背根神经节中单核细胞趋化蛋白-1及趋化因子受体-2的表达，发挥镇痛作用[9]。TANG等[10]研究发现，雷公藤内酯醇可能通过抑制JAK-STAT3信号通路的传导，从而阻止星形胶质细胞的激活而起到镇痛作用，并呈现出剂量依赖性。刘彤云等[11]研究发现，复方昆明山海棠可能是通过抑制细胞间黏附分子-1的表达减少白细胞和血管内皮的黏附，从而发挥抗炎镇痛作用。另有研究表明，复方昆明山海棠还可通过抑制环加氧酶和脂加氧酶活性，抑制花生四烯酸诱导的局部炎症反应[12]。

2 抑制免疫

尽管RA具体的免疫发病机制尚未完全明确，但已发现与RA发病相关的一些免疫因素和规律。有研究表明，RA发病与T淋巴细胞、B淋巴细胞、细胞因子等密切相关[13]。而且部分免疫抑制剂治疗RA临床效果显著，说明抑制免疫是治疗RA的有效方法之一。刘春芳等[14]研究发现，在RA的发病过程中，活化的T细胞发挥重要作用。陈尹等[15]亦证实，CIA大鼠体内T细胞免疫功能紊乱，在特异性T细胞辅助下，刺激B细胞产生抗体，导致体液免疫功能紊乱。雷公藤甲素能抑制CIA大鼠T淋巴细胞增殖活性，还可抑制B淋巴细胞增殖反应，提示昆明山海棠可能通过抑制细胞免疫和体液免疫对CIA大鼠起到治疗作用[14]。昆明山海棠能够有效抑制IL-6、IL-17及γ-干扰素（IFN-γ）等细胞因子，还能明显抑制CIA大鼠脾脏中IL-23、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-12等细胞因子，对CIA大鼠起到治疗作用，说明昆明山海棠对CIA的治疗还与其抑制功能异常的细胞因子有关[16-17]。周铭等[18]研究发现，雷公藤甲素可抑制CD4+和CD8+ T细胞的活化，并抑制RA患者外周血T细胞IL-2、IL-4和IFN-γ的产生，从而发挥免疫抑制作用。TNF-α及IL-1β在RA进展中起着决定性作用。吴湘慧等[19]研究发现，昆明山海棠通过明显降低IL-1β、TNF-α等细胞因子的水平起到治疗作用。唐瑛等[20]通过动物实验发现，昆明山海棠胶囊能明显降低AA动物模型血清中IL-1、TNF-α、IL-6等水平，从而发挥免疫抑制作用。

3 调节骨代谢

RA的基本病理改变是关节滑膜的慢性炎症，导致血管翳形成，侵犯关节软骨、软骨下骨等，造成骨吸收、骨破坏和骨纤维化，最终导致关节畸形和功能丧失。莫淡雅等[21]通过观察实验小鼠关节的X线片发现，雷公藤甲素可抑制滑膜增生，拮抗软骨破坏，并能提高骨密度，预防骨质疏松。在RA的发展过程中存在微环境缺氧，可诱发低氧诱导因子-1（HIF-1）的高表达，促进血管翳的生成，昆明山海棠可通过降低HIF-1α的表达，抑制血管翳的生成，从而起到保护关节的作用[22-23]。另外，雷公藤甲素可明显降低滑膜组织中血管内皮生长因子（VEGF）及关节滑液中IL-6水平，以及大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜细胞的增殖，表现了对滑膜和软骨组织的保护作用[24]。LIU等[25]研究发现，雷公藤甲素能够通过在mRNA和蛋白水平上减少关节腔中破骨细胞、降低核转录因

子-κB受体活化因子配体（RANKL）和核转录因子-κB受体激活剂（RANK）及上调护骨素（OPG）的表达，并且在人成纤维滑膜细胞和外周血单核细胞共培养中得到证实，说明雷公藤甲素能够通过阻止骨组织破坏、缓解关节炎、抑制破骨细胞的形成达到保护关节的目的。冯小可等[26]亦通过实验研究证实，雷公藤红素通过抑制RANKL表达的同时升高OPG表达，抑制下游破骨细胞的分化激活，从而起到保护关节的作用。

4 保护肾脏

有研究报道，RA患者无明显临床表现的肾功能不全较为常见[27]，近年来随着RA生存率的提高，肾脏受累成为影响RA预后的重要因素，肾衰亦为RA的常见死因。运用昆明山海棠可减少肾炎大鼠的蛋白尿，并可减轻系膜细胞及基质的增生，减少细胞外基质（ECM）纤维连接蛋白的表达，减轻ECM聚积，这一药理作用可以延缓肾病的进展及肾小球增生硬化的发生[28]。伍小波等[29]研究发现，昆明山海棠能够通过降低慢性肾炎大鼠血清与肾组织中丙二醛与一氧化氮含量，并抑制一氧化氮合酶活性，升高超氧化物酶活性，起到治疗大鼠慢性肾炎的作用。另外，他们还发现，昆明山海棠对大鼠肾毒血清性肾炎的治疗作用是通过降低尿蛋白含量及血清尿素氮、三酰甘油、总胆固醇，升高血清白蛋白、总蛋白，改善肾功能及肾小球的病理变化实现的[30]。昆明山海棠还能显著抑制IL-1、IL-6、TNF-α的产生，同时降低肾炎大鼠尿蛋白、肌酐和尿素氮含量，达到抑制肾小球病变、改善肾功能的目的[31]。曾红兵等[32]研究发现，昆明山海棠可能是通过减少转化生长因子-β1的表達，抑制肾小球系膜的增殖，起到减少蛋白尿、延缓肾损伤的作用。康韬等[33]在运用昆明山海棠联合糖皮质激素治疗原发性肾病综合征时发现，昆明山海棠联合糖皮质激素可明显降低尿蛋白，升高血浆白蛋白，且对单独运用激素治疗效果不佳的肾病综合征患者具有较好的治疗作用。

5 小 结

昆明山海棠具有显著的抗炎镇痛、抑制免疫、调节骨代谢和保护肾脏等作用，所以对RA的治疗具有显著疗效。但目前相关研究仍存在很多不足，例如昆明山海棠有毒，如何炮制可以实现减毒增效;昆明山海棠的提纯涉及多种提纯物，难以确定具体发挥治疗作用的有效成分;动物实验研究较多，而药物作用于动物和人体的机制并不完全相同，缺乏更加深入的研究等。因此，需要通过完善、科学、严谨的实验设计，深化昆明山海棠治疗RA的作用机制研究，为其临床运用及成药开发提供确切

依据。

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收稿日期：2019-05-20;修回日期：2019-06-30