盐酸羟考酮与吗啡对清醒患者呼吸功能与镇静状态的影响比较

朱昌茂，王聪，张咪，李宁波，刘怡，张谨，张咸伟

(1.华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科，武汉 430030；2.江苏省人民医院麻醉科，南京 210029)

当前，阿片类药物广泛用于术后疼痛、癌痛等的治疗[1]，但阿片类药物存在恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等不良反应。其中恶心、呕吐是最常见，也是导致患者耐受度降低的主要原因[2]；过度镇静可增加致残率和死亡率[1]；呼吸抑制具有潜在的直接致死风险，是阿片类药物最严重的不良反应。上述不良反应限制了医务人员采用阿片类药物积极治疗患者疼痛[3-4]。盐酸羟考酮是一种半合成阿片类受体激动药，可激动神经细胞突触前膜μ受体，阻滞类c纤维电传导，进而降低脊髓背角神经元兴奋性，以解除或缓解疼痛，该药还可能作用于外周器官分布κ受体而产生镇痛作用[5]。目前，国内外对盐酸羟考酮的研究多集中于其镇痛效果，而对于其不良反应尤其是对呼吸功能影响的研究，笔者较少见到。2016年10月8日—2017年5月25日，笔者以清醒患者为对象，以盐酸吗啡为参照药物，研究盐酸羟考酮对清醒患者呼吸功能及镇静状态的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择择期行全身麻醉手术患者120例。纳入标准：①年龄18～60岁；②美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级I或II级；③体质量50～80 kg，体质量指数(body mass index,BMI) 18.5～24 kg·(m2)-1；④行择期全身麻醉下手术患者。排除标准：①面部畸形、阻塞性睡眠呼吸综合征、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸系统疾病；②循环系统疾病；③肝肾功能异常。退出标准：①前15 min内面罩密闭中断超过2次；②患者SpO2<90%。入选患者中19例因试验停止致数据收集不完整，最终纳入研究患者101例。采用随机抽签法分为盐酸羟考酮3个剂量组和盐酸吗啡组。4组一般情况差异无统计学意义，见表1。

1.2治疗方法 鉴于盐酸羟考酮镇痛效价是盐酸吗啡的1～2倍，选取盐酸羟考酮注射液(萌蒂中国制药有限公司，批准文号：国药准字J20130142，规格：10 mg·mL-1)试验剂量0.075，0.1，0.15 mg·kg-1与盐酸吗啡注射液(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批准文号：国药准字H20013351，规格：10 mg/1 mL)0.15 mg·kg-1以覆盖镇痛效价比区间。

手术当天，纳入患者进入手术间后，连接监护仪监测患者心率(heart rate，HR)、无创血压(noninvasive blood pressure,BP)、脉搏氧饱和度(peripheral oxygen saturation，SpO2)和Narcotrend麻醉深度监测仪(Monitor Technik,Bad Bramstedt，Germany)，开放上肢外周静脉。

麻醉机设置成自主呼吸模式，氧气浓度40%，新鲜气体流量8 L·min-1，呼吸管路选用成人型1 m螺纹管。嘱患者平静呼吸，用四头带将麻醉面罩固定，观察麻醉机呼吸波形及压力以确认面罩固定紧密无漏气。使用迈瑞A7型麻醉机内置气流计和呼气末二氧化碳监测仪记录分钟通气量(minute ventilation volume，Ve)、呼吸频率(respiratory rate,RR)、呼气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2)，记录SpO2、麻醉/脑电意识深度监测指数(Narcotrend index，NTI)。待患者平静呼吸3 min后,60 s内匀速推注药物10 mL，其中O1组给予盐酸羟考酮0.075 mg·kg-1(n=26)，O2组给予盐酸羟考酮0.1 mg·kg-1(n=24)，O3组给予盐酸羟考酮0.15 mg·kg-1(n=26)，M组给予盐酸吗啡注射液0.15 mg·kg-1(n=25)。

全程尽量保持手术室安静，患者无干扰。若因各种因素中断试验，数据分析处理时去除此分钟数据，若前15 min内中断超过2次，则此患者退出试验。患者SpO2低于90%时，中止试验，吸入纯氧，手控通气支持。

1.3观察指标 从麻醉机及监护仪历史记录提取Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI值，将 0时刻值记为初始值，实验中Ve、RR、SpO2、NTI最低值或PetCO2最大值记为极值。提取通气量Ve、RR最低值的时间记为极值时间，提取Ve、RR 15,30 min时恢复至初始水平例数计算恢复率(以极值以后连续2 min达到初始水平为标准)。全程记录患者不良反应。

2 结果

2.1Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比较 见表2。4组Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI初始值差异无统计学意义(P>0.05)；各组Ve、RR、PetCO2、NTI极值与初始值比较，均差异有统计学意义(P<0.05)；4组间Ve极值、NTI极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；O3组与M组RR极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；O2与O3组PetCO2极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。O1与O3组SpO2极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)，O3与M组SpO2极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2Ve与RR极值时间比较 见表3。4组Ve极值时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；O2组与O3组Ve极值时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；4组RR极值时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；O2组与O3组RR极值比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3Ve、RR15，30 min恢复率比较 见表4。Ve 15 min恢复率O1组与O3组比较，O3组与M组比较，差异有统计学意义(P<0.01)；RR15 min恢复率O1组与O3组比较，O3组与M组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。

表1 4组患者一般情况比较

组别例数性别/例男女年龄/岁体质量/kgBMI/[kg·(m2)-1]焦虑自评分(SAS)抑郁自评分(SDS)O1组26121446.8±9.462.1±12.823.7±2.732.6±6.130.7±5.7O2组24111345.6±8.660.6±11.322.9±2.832.4±5.631.0±4.4O3组26131344.0±10.464.6±13.123.3±3.132.8±5.932.4±6.2M组25121343.6±9.163.2±9.922.3±2.632.4±5.732.4±5.0

表2 4组患者Ve、RR、PetCO2、SpO2、NTI比较

组别与指标例数Ve/(L·min-1)RR/(次·min-1)PetCO2/mmHgSpO2/%NTIO1组26 初始值5.7±0.7616.4±2.1036.2±2.4199.7±0.7297.8±1.12 极值2.9±0.67∗1∗211.3±1.93∗1∗239.2±3.45∗1∗298.6±1.17∗188.2±9.61∗1∗2O2组24 初始值5.8±0.7517.2±2.9537.1±2.2699.7±0.7598.2±0.93 极值2.2±0.64∗1∗210.2±2.06∗1∗242.2±4.11∗1∗298.23±1.3682.4±15.71∗1∗2O3组26 初始值5.4±0.7216.5±2.3237.5±2.9599.7±0.7498.4±1.32 极值1.5±0.64∗1∗28.1±2.30∗1∗246.1±4.41∗1∗297.6±1.84∗1∗273.8±24.65∗1∗2M组25 初始值5.6±0.8016.5±2.3536.5±2.1099.8±0.6097.5±1.53 极值3.6±0.85∗1∗212.5±2.22∗1∗238.1±3.19∗1∗298.8±1.06∗292.3±9.21∗1∗2

与本组初始值比较，*1P<0.05；4组间极值比较，*2P<0.05。

Compared with initial value in the same group,*1P<0.05;Comparision of ultimate value among four groups,*2P<0.05.

表3 4组患者Ve与RR极值时间比较

组别例数VeRRO1组264.88±1.18∗14.96±0.82∗1O2组243.88±0.74∗1∗24.08±0.93∗1∗2O3组263.19±1.13∗1∗23.00±1.06∗1∗2M组254.80±1.26∗25.04±1.43∗2

4组间比较，*1P<0.05，*2P<0.05。

Comparison of the data among four groups of patients,*1P<0.05，*2P<0.05.

2.4不良反应 见表5。O1组与O3组、O1组与M组、O2组与M组比较，头晕发生率差异有统计学意义(P<0.05)；O1组与M组、O2组与M组、O3组与M组出汗发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

患者镇痛时需保证安全[6]，防止不良反应或将不良反应最小化，提高患者疼痛治疗耐受度，保证依从性[7]。阿片类药物所致呼吸抑制是其最严重不良反应[8]，该不良反应由μ受体激动介导[9]。吗啡作为经典μ受体激动药，是衡量阿片类药物药效学的金标准[4]。盐酸羟考酮亦是μ受体激动药。笔者在本研究发现，盐酸羟考酮对自主呼吸功能及镇静状态影响大于吗啡。

表4 4组患者Ve、RR 15 min与30 min恢复率比较

Tab.4ComparisonofrecoveryrateofVeandRRat15minand30minamongfourgroupsofpatients%

组别例数Ve(例)RR(例)O1组26 15 min恢复率80.77(21)∗188.46(23)∗1 30 min恢复率100.00(26)100.00(26)O2组24 15 min恢复率66.67(16)75.00(18) 30 min恢复率91.67(22)95.83(23)O3组26 15 min恢复率42.31(11)∗1∗250.00(13)∗1∗2 30 min恢复率84.62(22)84.62(22)M组25 15 min恢复率84.00(21)∗288.00(22)∗2 30 min恢复率96.00(24)96.00(24)

4组间15 min恢复率比较，*1P<0.05，*2P<0.05。

Comparison of recovery rate at 15 min among four groups of patients,*1P<0.05，*2P<0.05.

表5 4组患者不良反应比较

4组间比较，*1P<0.05，*2P<0.05，*3P<0.05。

Comparison of side effects among four groups of patients，*1P<0.05，*2P<0.05，*3P<0.05.

此前的研究局限于羟考酮对麻醉患者自主呼吸功能的影响[10]，或虽在清醒状态下，但未对通气进行持续监测[11]。前者因存在复合用药，气管插管等干扰因素，不能准确反映羟考酮对呼吸功能的影响。后者间断监测，且无通气参数指标，不能精确反映通气量变化情况。本试验中，笔者通过持续监测清醒患者使用羟考酮后呼吸指标的变化情况，更全面且准确反映羟考酮对于呼吸功能的影响，对临床用药有更好的指导意义。

为保证监测期间气密性，笔者排除了面部畸形患者，以硅胶四头带充分固定麻醉面罩，观察用药前3 min呼吸机自主呼吸波形及压力，判断密闭情况。麻醉机潮气量的测量误差主要与呼吸回路顺应性、风箱压缩、呼吸机新鲜气流偶联以及通气回路漏气情况有关。患者自主呼吸，不存在风箱压缩及呼吸机新鲜气流偶联问题。标准成人型呼吸回路顺应性为5 mL·(0.1 kPa)-1，实验中所有患者气道峰压均在0.2～0.5 kPa内，所以本实验中回路顺应性对潮气量测量影响很小。

笔者在本试验发现，盐酸羟考酮组Ve、RR呈剂量依赖性降低。羟考酮在0.075 mg·kg-1时对呼吸功能的影响即大于0.15 mg·kg-1吗啡。时程上，0.075 mg·kg-1羟考酮与0.15 mg·kg-1吗啡达到最大呼吸抑制程度时间接近，平均在用药后4～5 min内。随着羟考酮剂量加大，达到最大呼吸抑制所需时间逐渐缩短,在0.075～0.15 mg·kg-1剂量范围时，达到最大呼吸抑制的平均时间是3～5 min。呼吸恢复方面，羟考酮各剂量组15 min呼吸恢复情况依然呈剂量依赖性趋势，但在30 min时，只有O2组2例，O3组4例未恢复至初始值，其中5例在90%初始值以上，1例在85%初始值以上。由此可见，在0.075～0.15 mg·kg-1剂量范围内，30 min时羟考酮对患者的呼吸抑制基本消失，但由于本试验监测时间仅有30 min，不能排除发生迟发性呼吸抑制的可能。从NTI变化可知，羟考酮镇静程度亦呈剂量依赖性，0.75 mg·kg-1羟考酮的镇静深度即大于0.15 mg·kg-1吗啡。因此在对清醒患者使用羟考酮时，需要加强监护，尤其是在前5 min，30 min后则相对较为安全。

本试验中观察到羟考酮的其他不良反应有头晕、恶心、瘙痒、出汗、无力，M组最高发生率分别为34.62%，19.23%，4.17%，4.17%，19.23%，均较吗啡组低。由此可知，除呼吸抑制外，吗啡不良反应发生率高于羟考酮。

综上所述，盐酸羟考酮的呼吸抑制与镇静作用呈剂量依赖性，最大呼吸抑制发生在给药后3～5 min内，对呼吸功能的影响和镇静作用大于吗啡。