热熔压敏胶为基质制备的伤科贴膏临床有效性与安全性分析

陈淑映 刘东文 何宝凝 梁秀清 陈韵姿

广东省佛山市中医院制剂中心，广东佛山 528000

渭良伤科散是佛山市中医院临床验方，具有清热解毒，散瘀消肿的作用，用于跌打扭挫伤、瘀血及无名肿毒等，临床上已应用了50 多年，疗效显著，未观察到副作用和不良反应，受到广大医护人员和患者的肯定和欢迎。但因使用时要加水、蜂蜜等调成糊状敷于患处，易致患处活动不利和药物外渗污染衣物，在推广应用上受到一定的限制。现经剂型改革，以新型热熔压敏胶为基质，制备成外用透皮贴膏剂——伤科贴膏（后经广东省食药监局审核，更名为“九味散瘀贴膏”），并经广东省食品药品监督管理局审批，于2018 年8 月获得广东省医疗机构新制剂批件，批准文号：粤药制字Z20180008。

4宰相概念的第一要素是“处于国家最高决策层”，而不一定是最高行政首长［4］。唐朝的政事堂、明朝的内阁、中华人民共和国的中共中央政治局常委会都是典型的例子（《人民日报海外版》的一篇文章将政治局常委会称为“集体总统”［10］不准确，应为“集体宰相”）。明代的内阁制和首辅制具有承前启后的作用，是中国政治制度史上精彩的一章，具有重要的意义。

目前，因热熔压敏胶没有收载于我国的药用辅料名录中，没有法定标准，国内市面至今没有经药监部门批准正式生产的上市药品，而伤科贴膏是国内首次由药监部门正式批准以热熔压敏胶为基质的新制剂，这在国内的热熔胶药品的研发上处于先行地位。

伤科贴膏前期经过工艺、质量标准、临床前药效学和安全性等一系列研究，结果表明其质量稳定、可控，疗效显著，使用安全。临床前研究完成后获得广东省食药监局核发的临床研究批件，进行了临床有效性和安全性的研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究方案经佛山市中医院伦理委员会批准，患者来源于佛山市中医院骨伤科2016 年11～12月间的门诊患者中符合入选标准而无排除标准任一项的患者共124 例，随机分为伤科贴膏试验组（n=62）和好及施（冷感）对照组（n=62）。试验组男13 例、女49 例，对照组男18 例、女44 例，年龄19～71 岁，平均（46.5±10.6）岁。

纳入标准：符合急性软组织损伤诊断的患者[1]；年龄18～75 岁；患者自愿作为受试对象，知悉试验情况并签署知情同意书，能接受试验药物剂型，完成全部疗程者。排除标准：（1）有明显兼夹证或合并症者。（2）哺乳妊娠或正准备妊娠的妇女。（3）过敏体质及对多种药物过敏者。（4）合并肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病及精神病患者。（5）病情危重，难以对受试药物的有效性和安全性作确切评价者。

试验组与对照组治疗前后总分及体征积分降幅无显著性差异，试验组显效率为82.2%；对照组显效率为83.9%，两组的总有效率均为100%，说明两组临床疗效无统计学差异（P＞0.05），故认为伤科贴膏与好及施（冷感）均能有效治疗瘀血阻滞型急性软组织损伤。结果见表6。

1.2 治疗方法

1.4.2 疗效评定标准[1]治愈：疼痛、压痛、肿胀、患处活动功能等症状、体征积分改善率减少≥95%；显效：疼痛、压痛、肿胀、患处活动功能等症状、体征积分改善率减少≥70%，＜95%；有效：疼痛、压痛、肿胀、患处活动功能等症状、体征积分改善率减少≥30%，＜70%；无效：疼痛、压痛、肿胀、患处活动功能等症状、体征积分改善率减少＜30%。

1.2.2 对照药物 复方山金车花贴片（好及施）（冷感）；剂型：贴膏剂；规格：10cm×14cm/贴；生产厂家：珠海好及施健康科技有限公司生产；批号：Y530；有效期至2018 年10 月31 日；贮藏条件：遮光，在阴凉处保存。

1.2.3 用药方法 取试验药物与对照药物外敷于患处。试验药物每天2 次，每次敷药6h。对照药物每天1 次，每次敷药12h。15d 为一疗程。

1.3 观察指标[1]

（1）疼痛强度。无疼痛（0 分）；有轻微的疼痛，能忍受（3 分）；患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受（5分）；患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲和睡眠（7 分）。（2）压痛程度。无压痛（0 分）；重压时疼痛（3 分）；中等力度按压时疼痛（5 分）；轻度按压即感疼痛（7 分）。（3）肿胀程度。无肿胀（0 分）；肿胀轻，触之软（3 分）；肿胀明显，触之较硬（5 分）；肿胀严重，触之硬（7 分）。（4）功能障碍。无障碍（0 分）；受伤部位功能轻度受限，可从事正常活动（3分）；受伤部位功能中度受限，生活可自理，但不能从事劳动（5 分）；活动功能丧失，生活不能自理（7 分）。（5）安全性指标及不良反应。根据受试者主诉的不良反应，入、出组时实验室指标检查（血常规、肝肾功能、心电图检查）和皮肤不良反应情况观察。

1.4 疗效评价[1]

由表7、8 可知，不同性别、年龄受试者对疗效差异的影响无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.1 试验药物 伤科贴膏；剂型：贴膏剂；规格：9cm×13cm/贴；生产厂家：佛山市中医院制剂中心；批号：1 281511；有效期至2017 年7 月17 日；贮藏条件：密封，置阴凉处。

数据分析采用SPSS19.0 统计软件包处理，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验（Mann Whitney U Test），计量资料组间比较采用独立样本t检验、前后比较采用配对t检验，检验水准α=0.05。

1.5 统计学方法

三是借用公共视频宣传窗口，整合辖区资源。区委政法委、区委宣传部积极协调解放碑CBD、重百、新世纪、大石化管委会等有大屏幕的单位，播放区委政法委制作的扫黑除恶专题宣传片、区公安分局短片，同时还要求有关单位协调各传媒公司在全区商用电梯、居民电梯内，投放扫黑除恶短片，进一步扩大了宣传覆盖面。

2 结果

2.1 两组临床症状疗效比较

在治疗前后，对全部受试者进行了血常规、肝肾功能检查，均无出现异常情况。两组受试者在治疗前及治疗后各主要指标无统计学差异，两组受试者治疗后各主要指标与治疗前对比也无显著性差异。在心电图检查方面，试验组有9 例患者在试验前后心电图出现变化，经医生诊断为正常变化或非特异性改变，无临床意义。在用药期间，记录受试者的体温、心率、血压，未出现异常情况。

表1 两组疼痛评分比较（）

表1 两组疼痛评分比较（）

表2 两组压痛评分比较（）

表2 两组压痛评分比较（）

表3 两组肿胀评分比较（）

表3 两组肿胀评分比较（）

表4 两组功能障碍评分比较（）

表4 两组功能障碍评分比较（）

表5 两组总分比较（）

表5 两组总分比较（）

2.2 两组临床疗效比较

建筑给排水工程施工前应做好以下几个方面的准备：①拟定科学的施工方案，设计合理的施工图纸，选用适宜的安装工艺、材料以及使用设备，做出恰当的人员安排等；②制定工程施工相关的规章制度，提高一线操作人员的技术水平，采用适宜的责权划分和奖惩机制；③根据施工设计的要求和标准，合理预留、预埋管道。

表6 两组临床疗效比较

2.3 不同性别、年龄受试者疗效差异的比较

1.4.1 疗效评价依据[1]根据受试者受伤部位疼痛、压痛、肿胀、功能障碍等症状变化评分总和计算改善率，评分标准见1.3.1～ 1.3.4，根据改善率计算总有效率。改善率=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。总有效率=治愈+显效+有效。

区内葛仙山序列岩体与变质岩侵入关系清楚，接触面多外倾，呈舒缓波状，倾角40°～70°。外接触带均发育有宽窄不等的烘烤边，接触面多切割围岩片理。围岩接触变质较明显，形成绿泥石、绢云母等变质矿物。

表7 不同性别受试者疗效差异比较

表8 不同年龄受试者疗效差异比较

2.4 安全性评价结果

治疗前，试验组与对照组在疼痛、压痛、肿胀、功能障碍4 个临床症状方面的评分均无统计学差异（P＞0.05），说明两组受试者病情程度相当。治疗后总分及总分下降值上，两组也无统计学差异（P＞0.05），表明伤科贴膏和好及施（冷感）均能显著缓解急性软组织损伤的疼痛、肿胀等症状，疗效相当。结果见表1～5。

在用药期间，试验组和对照组均未出现不良反应情况，在治疗结束后对受试者的随访中，也未发现皮肤不良反应等异常事件。

3 讨论

目前，市面上的贴膏剂主要是以橡胶为基质制成的橡胶贴膏或以亲水性高分子材料为基质制成的凝胶贴膏为主，前者由于橡胶的刺激性较大，使用时易出现皮肤过敏等不良反应，后者则因为基质本身是由聚丙烯酸钠、卡波姆等多种亲水性高分子材料组成的复方，添加药物的性质极易影响基质的最终性能，故多以化合物或提取物为主药，较难制成以生药原粉为主药而成形稳定、黏附性适中、易保存的凝胶贴膏。而热熔压敏胶就是在此背景下开发并应用的压敏胶品种。热熔压敏胶[2]（hot melt pressure sensitive adhesive，HMPSA）是继溶剂型和乳液型压敏胶之后的第3 代压敏胶产品，以热塑性聚合物为主体成分，兼有热熔和压敏双重特性，在制备时不加入有机溶剂，在熔融状态下进行涂布，冷却固化后施加轻度指压即能快速粘接，同时又能够较易地被剥离，不污染被粘物表面。由于不含有机溶剂，热熔压敏胶制备的贴剂可以减少基质和药物之间的相互作用，利于药物在基质中的释放，同时对皮肤的刺激性也大大低于天然橡胶；另一方面，热熔压敏胶在制备时无需挥发有机溶剂，特别适合制备含有易挥发药物的中药贴剂。由于不含溶剂，使用方便，有利于环保和安全生产，热熔胶越来越受到关注，逐渐成为市场上最重要的压敏胶品种之一。热熔压敏胶在贴剂药物系统中一方面作为胶黏部件，主要是提供对皮肤良好的、安全的粘贴性能，另一方面作为药物储库，主要起到缓解、控释药物的作用。据研究，热熔压敏胶贴膏剂有较好的透皮释药性能，用于动物和人体皮肤均较安全，对皮肤无刺激性和致敏性[3-10]。与传统的橡胶膏相比，药物在热熔压敏胶基质中的扩散速率更快，从而在皮肤表面形成更高的浓度梯度，增加了药物的皮肤透过量，其透皮效果强于以相同药物为配方的橡胶膏，对豚鼠的皮肤刺激性则小于橡胶膏剂[11]。实验证明，伤科贴膏对瘀血阻滞型的急性软组织损伤引起的疼痛、压痛、肿胀、功能障碍四大临床症状均有较显著的改善效果，总体临床疗效与好及施（冷感）相当，且不受受试者的性别和年龄的干扰。故可认为伤科贴膏对瘀血阻滞型的急性软组织损伤有较好的治疗效果，同时皮肤过敏性和刺激性低、安全性高、使用方便，是临床理想用药。实验结果也同时证明，热熔压敏胶作为外用透皮贴膏剂的基质，在临床上的应用是安全的，可以作为药用辅料推广使用。

渭良伤科散是佛山市中医院骨伤科验方，已在临床上使用超过50 年，疗效显著，主要功效为清热解毒、散瘀消肿，用于治疗跌打扭挫伤、瘀血及无名肿毒等，但由于原剂型为外用散剂，患者使用不便并令关节活动受限；现采用透皮给药新技术和热熔压敏胶新型基质将其改造成外用贴膏剂——伤科贴膏，直接贴敷于患处，使用方便，且能有效地控制给药量，对于临床用药更为安全、可控。

缓控释肥料是一种特殊的新型肥料，它能对肥料中的养分进行有效的释放延缓，同时还能实现对释放速度的控制，是一种典型的“智能化”肥料[1]。缓控释肥料的营养元素可在土壤中实现缓慢释放，有效减少营养元素的损失，具有较长、较稳定的肥效期，可源源不断地为植物提供生育期所需要的所有养分。考虑到肥料释放缓慢的基本特性，利用缓控释肥料可切实减少肥料流失，增加整体的肥料利用效率，对减少施肥数量及次数也有一定的帮助，为农户种植水稻节约了成本。

2.淤血阻滞。睾丸外伤肿胀疼痛，或红肿灼热，舌质青边有淤斑，脉涩。治法：活血化淤，止痛。方药：柴胡、当回、桃仁各30 g，红花、大黄各25 g，天花粉25 g，蒲公英、金银花各30 g。

目前，国内以热熔胶为基质的药品大部分仍停留在研究阶段，多见于高校和科研单位的研究论文[12-16]。而以热熔压敏胶为基质的产品此前获批的只有一些止血贴之类的医疗器械产品。而以热熔压敏胶为基质制备的伤科贴膏能获药监部门正式批准为新制剂（另有佛山市中医院三个同类产品同时获批），这在国内的热熔胶药品的研发上尚属首次，处于领先地位，不仅为相关产品的研发提供了科学数据，也为热熔压敏胶的应用带来新的机遇。

跌打损伤是骨伤科常见病症，故治疗这方面的药物有较大的市场需求，伤科贴膏原剂型疗效确切，无不良反应，剂型改革后使用更方便。伤科贴膏的成功研制既解决了传统散剂在临床应用上的约束，也为传统医院制剂重新开发利用展现了新的突破口。与市场同类产品相比，该制剂药源丰富、工艺简单易控、价格合理，推广使用后将具有广泛的社会效益，也将产生较好的经济效益。