绝经后脑梗死患者的雌激素水平与纤维蛋白原水平的相关性研究

刘承灵　刘伟民　上官亚菲　赵湧频　周桂银　龙全铭　蒋昌伟　张艳　范玉兰　熊涛

[摘要] 目的 探讨绝经后妇女脑梗死患者性激素与纤维蛋白原的相关性研究，以期为绝经后女性脑梗死患者提供临床诊治参考。 方法 选取2017年2月～2018年2月在贵阳市第一人民医院神经内科住院的绝经1年以上的女性脑梗死急性期患者（发病72 h以内）90例，年龄59～76岁，平均（70.3±5.5）岁;同时选取同期在贵阳市第一人民医院体检，绝经1年以上的女性健康体检者作为对照40 例，年龄60～77岁，平均（68.3±5.1）岁。测定脑梗死患者及对照组患者的血清雌二醇（E2），同时测定血清中纤维蛋白原（Fg）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）水平。 结果 脑梗死组与正常对照组比较显示：E2水平显著降低，Fg水平显著升高，TT缩短，线性相关分析显示，E2水平与Fg具有明显的负相关，E2水平与PT之间呈正相关，E2水平与APTT、TT之间进行相关性检测中，没有发现其存在相关性。结论 绝经后妇女脑梗死患者存在着严重的性激素失调、凝血功能异常，雌激素可以通过调节女性体内Fg的降解，影响血流动力学来发挥其心脑血管的保护作用。

[关键词] 绝经后脑梗死;性激素;凝血功能;纤维蛋白原

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章編号] 1673-9701（2019）23-0019-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between sex hormones and fibrinogen in postmenopausal women with cerebral infarction， in order to provide clinical diagnosis and treatment reference for postmenopausal women with cerebral infarction. Methods A total of 90 patients with acute cerebral infarction（within 72 hours of onset） aged 59-76 years， averaged（70.3±5.5） years old， who were hospitalized for more than 1 year in the Department of Neurology， Guiyang First People's Hospital from February 2017 to February 2018 were chosen. At the same time， 40 women aged 60-77 years old， with an average of（68.3±5.1） years old， who underwent physical examinations for more than one year of menopause in the physical examination of the First People's Hospital of Guiyang were selected. Serum estradiol（E2） was measured in patients with cerebral infarction and control group. Fibrinogen（Fg）， activated partial thromboplastin time（APTT）， TT （thrombin time）， PT（prothrombin time） levels were also detected at the same time. Results Compared with the normal control group， the cerebral infarction group showed a significant decrease in E2 level， a significant increase in Fg level， and a shortened TT. Linear correlation analysis showed that E2 level had a significant negative correlation with Fg， and E2 level was positively correlated with PT， while no correlation was found in the correlation test between the level of E2 and APTT， TT. Conclusion There are severe sex hormone disorders and abnormal blood coagulation in postmenopausal women with cerebral infarction. Estrogen can exert its protective effect on cardiovascular and cerebrovascular diseases by regulating the degradation of Fg in women and affecting hemodynamics.

[Key words] Postmenopausal cerebral infarction; Sex hormone; Coagulation function; Fibrinogen

在过去的几十年中，中风是发达国家的第三大死因，已经得到了广泛的研究[1]。脑血管疾病的发生发展主要是由血管壁的改变、血液成分的异常、血流动力学的异常所决定的。研究指出，血浆中纤维蛋白原（Fg）含量升高，血液黏度增加，从而促进血小板和红细胞聚集，血流动力学异常，导致血栓形成，血管壁纤维蛋白的沉积可导致动脉血管疾病。在大多数生命周期中，女性卒中发病率低于男性，这归因于性腺类固醇的保护作用，尤其是雌激素。由于绝经前女性的卒中发生率较低，以及雌激素具有神经保护和抗炎特性的强大临床前证据，研究人员一直关注激素对减少缺血性脑损伤的潜在益处。然而，随着女性年龄的增长，老年女性中风的风险超过男性，其受到中风不成比例的影响，与绝经期雌激素的减少同时发生。很明显，雌激素水平的降低在女性脑梗死发生发展过程中扮演着重要的角色，但具体机制尚未完全明确。

到目前为止，人们对雌激素与脑梗死发病之间关系的研究大多侧重于性激素对血脂、血管内皮等其他方面的影响，但对凝血和纤溶系统的影响研究很少。然而，纤维蛋白原的增高在脑梗死的发生发展过程中具有显著影响，可作为脑梗死的独立危险因素，但其在绝经后脑梗死患者中的作用报道较少，且该指标与绝经后女性体内雌激素的相互关系目前尚未见报道。本文通过研究绝经后的女性体内雌激素与纤维蛋白原的关系，以及它们在脑梗死发生发展过程中的作用，使人们进一步了解绝经后女性脑梗死的发病机制，为更好地预防、诊断和治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1临床资料

收集2017年2月～2018年2月在貴阳市第一人民医院神经内科住院的绝经1年以上的女性急性脑梗死患者（发病 72 h 以内）90例，年龄59～76岁，平均（70.3±5.5）岁。纳入标准：（1）符合全国第四次脑血管病学术会议制定的诊断标准[2];（2）所有入选患者均为首次发病，且发病病程在72 h内，并通过完善头颅CT或MRI确认诊断。排除标准：（1）排除合并妇科、内分泌、房颤、感染性心内膜炎、全身感染、肿瘤患者以及心、肝、肾功能衰竭者;（2）排除近期服用激素及降脂等可能影响糖、脂代谢药物者;（3）排除近4周内接受过抗凝类等可能影响凝血功能药物者。同期选择绝经1年以上的在贵阳市第一人民医院健康体检者40例作为对照，年龄60～77岁，平均（68.3±5.1）岁;头颅CT或MRI排除脑梗死，其他排除标准同脑梗死组。

1.2体格指标和生化指标检测

记录所有入选患者年龄、既往史，同时测量其身高、体重，入院后次日清晨空腹采取静脉血测量甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cho-lesterin，HDL-C）以及空腹血糖水平，检测绝经后脑梗死女性以及同期健康女性雌二醇（E2），采用法国STAGO STA自动血凝仪检测纤维蛋白原（Fg）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS21.0统计软件进行系统分析处理。其中计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，计量资料先进行正态性检验，若服从正态分布，两组资料比较采用t检验，不服从的两组资料比较采用Wilcoxon秩和检验;计数资料以例数、构成比表示，采用χ2检验。取α=0.05作为检验水准。Pearson公式用于评价两个正态分布的连续变量间相关关系，检验雌激素水平与脑梗死组相关凝血指标的关系采用Logistic回归分析。

2 结果

2.1 两组临床资料及检测指标比较

脑梗死组与对照组相比，吸烟、高血压史、糖尿病史、冠心病史、E2、Fg、TT等差异均有统计学意义，见表1。

2.2 脑梗死危险因素的多因素Logistic回归分析

Logistic回归分析以脑梗死为因变量（无：0，有：1）;通过筛选，选取自变量：吸烟、高血压史、糖尿病史、冠心病史、雌二醇、高脂血症、Fg、TT;其中吸烟、高血压史、糖尿病史、冠心病史、高脂血症为二分变量（无：0，有：1）;雌二醇、Fg、TT为连续变量。经Logistic回归分析后显示：雌二醇、Fg水平是脑梗死的独立危险因素（P<0.05）。见表2。

2.3 脑梗死组的血浆雌激素水平与凝血功能相关指标相关性研究

本研究发现，脑梗死组的雌二醇水平与凝血功能相关指标（Fg、PT、APTT、TT）的相关性研究：雌二醇与纤维蛋白原呈负相关（r为-0.416，P<0.05）;与PT呈正相关（r为0.306，P<0.05）;E2与TT、APTT并无显著的相关性（P>0.05）。见表3。

3 讨论

在大部分寿命期间，女性卒中发病率低于男性，这归因于性腺类固醇的保护作用，尤其是雌激素，但随着年龄增加，卵巢功能丧失，雌激素逐渐减少，卒中发病率的增加亦逐渐发生[3]。由于低雌激素状态（更年期）与这种更高卒中风险状态的转变相关，雌激素和卒中之间的联系已成为许多卒中研究者感兴趣的领域[4]。雌激素根据其化学结构分为雌二醇、雌酮和雌三醇，雌二醇根据其化学性质的特性可归属于类固醇激素，有研究显示，雌二醇是活性最强的雌激素[5]，其对维持女性生殖、心血管、内分泌、神经系统的作用强于雌三醇和雌酮。现在公认的是，雌二醇在缺血性脑卒中起着至关重要的作用，本研究中选择E2水平为观察指标。实验性卒中动物模型显示，雌激素（17-β雌二醇）是男性和女性的强效神经保护剂[6]，男性可通过芳香酶的作用将睾酮转化为大脑内的雌二醇，而女性大脑的组织由于缺乏自身产生雌激素而发生卒中，其中卵巢产生的雌二醇与甲胎蛋白结合，可以阻止它透过血脑屏障[7]。实验证据表明，雌二醇可以通过激活机制保护大脑免受中风，而实施卵巢切除术可以消除这种神经保护作用[8]。E2水平会随着女性月经周期的变化而改变，绝经后雌二醇水平不再发生周期性改变，绝经后1年左右时低水平雌激素所致的一些临床症状便逐渐显现出来。本研究结果显示在绝经1年以上女性中，脑梗死组中雌二醇水平较对照组明显减低，这与既往大多数研究结果相一致，经回归分析显示，雌二醇水平降低可作为缺血性脑血管病的独立危险因素，这与高血压、糖尿病、高脂血症等是一样的。

血管內皮细胞在生理状态下能分泌收缩血管和舒张血管的活性物质，并且作为天然的血管保护剂，能调节这两种活性物质的生成和释放，使之达到平衡，从而增加NO水平，减少内皮素及血栓素A 的产生，抑制血管粥样硬化斑块，阻止血栓形成。有研究证明，雌激素可抑制活化的纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）表达，降低PAI-1水平，从而升高组织纤溶酶原激活剂（t-PA）水平，其能和纤维蛋白原结合，促进纤维蛋白降解，使纤维蛋白原减少[9，10]。因此，当绝经后患者雌激素水平下降后，纤维蛋白原水平升高，凝血活性增高，血液处于高凝状态[11]。Blondon[12]认为，雌激素对凝血、纤溶系统的作用与其在血中的浓度有直接关系。性腺发育不全的女性人群血栓栓塞性心梗死的发病率较高，原因是由于体内雌激素水平过低，血浆纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）增加，纤溶活性降低，容易形成血栓。本研究中脑梗死组与对照组患者进行比较E2（68.43±7.08） vs （87.78±9.12）pg/mL、TT（16.17±1.53） vs （16.43±2.38）s，差异有统计学意义（P<0.05），PT（13.17±2.59）vs（12.54±1.62）s、APTT（34.92±4.42）vs（34.45±6.46）s，差异无统计学意义（P>0.05），随着绝经后女性雌激素水平的降低，凝血酶时间（TT）缩短，血浆凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）无显著变化。本研究发现，脑梗死组的雌二醇水平与凝血功能相关指标（Fg、PT、APTT、TT）的相关性研究：雌二醇与纤维蛋白原呈负相关（r为-0.416，P<0.05）;与PT 呈正相关（r为0.306，P<0.05）;可能是由于E2水平降低导致Fg水平升高，进一步使PT 缩短有关。研究发现E2与TT、APTT并无显著的相关性。考虑可能为样本量大小问题，需进一步研究。

纤维蛋白原（Fg）是340kDa糖蛋白，通过二硫键连接的同型二聚体，每个单元包含3个不同的多肽链（Aα、Bβ和γ），由3个独立的基因（FGA、FGB和FGG）编码[13]。纤维蛋白原又叫做凝血因子I，其是所有凝血因子中含量最高的一种凝血蛋白，其可作为凝血因子I直接参与凝血过程，影响血液黏滞度。纤维蛋白原除了其在凝血级联反应中的突出作用外，Fg还可作为一种急性期反应蛋白，作为募集到炎症部位的细胞上表达的受体的配体[14]。研究显示，纤维蛋白原不仅能促进急性期的血栓形成，还可以参与慢性的动脉粥样硬化[15]。纤维蛋白原还可以刺激中膜平滑肌细胞增生，促进平滑肌细胞胶原合成，并且下调平滑肌细胞的NO合成酶数量，进而抑制NO生成[16，17]。所以纤维蛋白原在动脉粥样硬化发病起始及整个发病过程中发挥着重要的作用。高纤维蛋白原血症（以高循环血浆Fg水平为特征）始终与脑缺血性疾病风险增加相关[18]。大量研究证明，纤维蛋白原是女性脑血管疾病的新的危险因素，它不仅能促进急性期血栓形成，还可以参与慢性的动脉粥样硬化[19]。2010年有文献[20]报道，绝经后妇女与绝经前妇女相比，Ⅶ因子及纤维蛋白原等促凝物质明显升高，血液粘稠度增加，从而增加了绝经后妇女脑卒中发病的风险。本研究脑梗死组与对照组患者E2（68.43±7.08）vs（87.78±9.12）pg/mL、Fg（3.71±1.05）vs（3.47±0.81）pg/mL比较，差异有统计学意（P<0.05），上述证据显示，绝经后妇女雌激素逐渐下降，纤维蛋白原水平逐渐升高，将绝经后脑梗死组的雌二醇水平与凝血功能相关指标进行双变量相关分析显示，雌二醇水平与纤维蛋白原呈负相关，因此雌二醇可通过降低纤维蛋白原水平保护血管内皮，降低血液黏滞度，改变血流动力学，发挥脑血管保护作用。这与以往的一些研究相似。

动脉粥样硬化是一种在脂质沉积基础上的慢性炎症反应过程，凝血纤溶系统失衡是血液处于高凝状态，而动脉粥样硬化及血栓形成，是导致脑卒中发生的病理基础。高血压、糖尿病、高水平的纤维蛋白、高脂血症可作为脑卒中的独立危险因素，本研究证明，雌激素可通过降低纤维蛋白原水平，改善血脂代谢、改变凝血纤溶系统功能等发挥对血管的保护作用，但是雌激素替代治疗在预防缺血性脑血管疾病方面却面临着诸多挑战，因此，对于雌激素是怎样影响血液循环发挥其血管保护作用以及口服外源性雌激素是否可以使血液中的Fg 含量降低仍有待进一步研究。

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（收稿日期：2019-03-04）