活体微电极抗蛋白质吸附的研究进展

2019-11-12 06:29冯涛涛张帅张丽张美宁
分析化学 2019年10期
关键词:评述

冯涛涛 张帅 张丽 张美宁

摘 要 活体电化学分析方法是利用微电极植入特定脑区原位监测脑内神经化学物质动态变化的方法之一,具有高时空分辨率、高灵敏度、对脑组织损伤小等优点。然而,微电极的植入会引发机体产生一系列的排异反应,这将对微电极的电分析性能产生不利影响。一方面,蛋白质的非特异性吸附会导致微电极的灵敏度和选择性下降;另一方面,蛋白质介导的细胞粘附,其代谢过程会导致电极周围的微化学环境改变,从而影响微电极对神经化学物质检测的准确性。最终,电极表面上形成的纤维囊会阻碍电子(电荷)的转移,导致微电极无法正常工作。本文首先简要介绍了蛋白质非特异性吸附对电极电化学性能的影响,以及近年来发展的电极抗蛋白质吸附的方法和策略,对活体原位电化学分析中抗蛋白质吸附的研究进展做评综述,并对活体微电极抗蛋白质吸附存在的问题及未来的发展进行了总结和展望。

关键词 活体分析; 微电极; 蛋白质吸附; 抗蛋白质吸附; 评述

1 引 言

脑是生命体中精密又复杂的系统,通常神经元的集体行为会产生大脑功能的变化,神经元之间信息的传递本质上是神经递质在神经元突触间的传递[1,2]。了解神经元所处的微化学环境以及信息传递中的分子机制对深刻理解大脑功能具有十分重要的意义; 对许多中枢神经系统(CNS)疾病,如多发性硬化(MS)、阿兹海默症(AD)和癫痫的治疗及预防具有重要指导意义。神经化学物质主要包括:神经元信息传递中起着重要作用的递质,如单胺类递质(多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等),氨基酸类递质(谷氨酸、氨基丁酸等),神经调质(抗坏血酸等),离子(H+、K+、Zn2+、Ca2+、Mg2+等),活性氧自由基(H2O2、O

2等),能量代谢物质(葡萄糖、ATP等),氨基酸,脂质,多肽,磷脂,蛋白质,核酸(DNA和RNA)和参与神经活动的其它的化学物质(乙酰胆碱、神经肽等)。因此,实时监测脑内神经化学物质的动态变化,对于更好地认识与脑相关的生理及病理学过程具有重要的意义[3~6]。

活体原位电化学分析方法是将微电极植入特定脑区原位监测神经化学物质动态变化的方法[7~9],该方法因具有高时空分辨率、高灵敏度和对脑组织损伤小等优势,受到越来越多的关注[10~16]。但脑环境较为复杂, 不仅存在许多小分子物质,而且还包含许多生物大分子。当微电极植入到脑组织时,生物大分子(特别是蛋白质)会迅速地吸附在微电极表面(此过程被认为是生物污染的第一步)。吸附的蛋白质会覆盖电极表面部分活性位点, 阻止物质传输和电子(电荷)转移,最终导致微电极的灵敏度和选择性降低[17,18]。此外,微电极将不可避免地导致一系列不良的生物反应,如细胞黏附、血小板活化、血栓形成以及补体激活[19,20]。这些过程将会导致电极周围化学环境的改变,从而影响微电极对神经化学物质检测的准确性。此外,形成的纤维囊会完全阻碍电极表面上的电子转移和物质传输,从而导致微电极无法正常工作(图1)。因此,抑制蛋白质的非特异性吸附在一定程度上可防止电极表面生物污染。本文将简单地介绍蛋白质吸附对电极性能的影响,及电化学中抗蛋白质吸附的方法策略,并详细综述活体原位电化学分析中抗蛋白质吸附研究的进展。

2 蛋白质吸附对电化学性能的影响

在电化学传感器的研究中,不仅需要研究蛋白质在电极表面的非特异性吸附,最重要的是研究蛋白质吸附对电极电化学性能的影响。一般认为吸附在电极表面的蛋白质层是一个惰性的、非电化学活性的阻碍层, 会影响电极的电化学性能,如法拉第电流、双电层电容(Cd1)、电极阻抗,从而影响电极对待测物的电化学检测结果,而且,这种影响随着电极表面蛋白质的覆盖率增大而加剧[21~23],影响最大的是电极的法拉第电流。因在任何情况下,电极表面发生蛋白质的非特异性吸附时,电极表面和电解质之间的电子(电荷)转移速率都会受到严重阻碍,探针(或待测物)扩散到电极表面发生氧化还原反应也会被阻碍或完全阻止。

蛋白质吸附会影响电极/电解质界面处靠近电极表面紧密层的结构,从而导致电极双电层结构(双电层电容)的改变。研究表明:将电极暴露于蛋白質溶液中, 会导致电极/电解质界面处的电子(电荷)转移电阻(Rct)增加以及电极的Cd1减小。Rct的增加将会导致探针(或待测物)的氧化/还原电位分别正移或者负移(ΔEp增加)。此外,Cd1的改变受到各种检测条件的影响[24,25],例如, 当吸附发生在电极开路电位或更高电位时,电极的最大电容更大程度的减小; 在相同条件下,与吸附的血清白蛋白相比,免疫球蛋白G(Ig.G)的吸附会导致Cd1减小的更多(图2)。也有研究表明,吸附的蛋白质导致电极Cd1的变化通常约为裸电极的10%,一般电化学检测技术(如计时电流法或微分脉冲伏安法)可不考虑,因已经扣除了背景充电电流,或者充电电流相对于法拉第电流衰减的较快[25]。

3 电极抗蛋白质吸附的策略

蛋白质的非特异性吸附过程非常复杂,一般认为是由于蛋白质和电极表面强的相互作用引起的。这种相互作用主要包括静电吸引/排斥相互作用、疏水/亲水相互作用、氢键和偶极相互作用。研究表明:吸附过程一般不是由单一的某种相互作用决定的,而是由这些相互作用协同完成的。由于在水体系中,蛋白质吸附时其疏水相互作用的强度更大[26~28],所以许多减少表面蛋白质非特异性吸附的主要策略是增加电极表面的亲水性。近年来,研究人员使用一系列抗蛋白质吸附的方法和策略,如调控特殊的电极表面形貌和使用涂层修饰电极表面等方法[29~31],旨在减少蛋白质在电极表面的非特异性吸附,从而提高电极对待检测物检测结果的准确性和可靠性。

3.1 构筑特殊结构的电极表面

目前,特殊表面形貌的构筑主要集中在多孔电极的制备,因多孔结构能够增加电极的孔隙率和表面积、暴露更多的电化学活性位点、以及阻止蛋白质到达孔电极内表面,从而降低蛋白质吸附对电极灵敏度造成的不利影响[32~34]。Collinson研究组[35]制备了不同大小孔径的金电极,分别使用铁氰化钾、六氨合钌、二茂铁甲醇作为电化学探针, 研究了不同孔径对蛋白质非特异性吸附的影响。他们发现具有纳米孔的金电极在2 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)溶液中浸泡1 h后,电极的灵敏度未发生明显变化。相比之下,金盘电极、大孔和分级孔的金电极的电流响应大幅度降低(图3A)。纳米孔电极提高抗蛋白质吸附性能主要是因蛋白质能够吸附到纳米孔金电极表面,但无法扩散到孔结构的内表面,但分子量较小的探针可扩散到纳米孔结构的内表面而发生氧化还原反应,从而在宏观上减少蛋白质吸附对纳米多孔金电极电化学性能的不利影响。该研究组[36]通过脱合金方法制备了抗蛋白质吸附的纳米多孔金电极,在BSA存在的情况下,实现了对抗坏血酸(AA)和尿酸(UA)的同时检测。 Daggumati等[37]用DNA探针修饰纳米多孔金电极,在胎牛血清(FBS)和BSA存在的情况下检测了DNA分子,他们发现蛋白质的吸附导致检测信号仅降低了5%,表明纳米孔电极能有效提高抗蛋白质吸附的性能。

4 活体电化学抗蛋白质吸附

脑是一个复杂的系统,不仅有神经细胞、胶质细胞、小分子,还有生物大分子等,如蛋白质。在活体伏安法分析中,当微电极被植入到活体脑组织中时,电极会引发一系列的排异反应,从而影响电极的电化学分析性能[67]。首先,在电极植入到活体的短时间内,蛋白质会非特异性吸附到电极表面,从而使电极的灵敏度迅速下降, 响应时间变长。其次,在蛋白质吸附之后的几天内,中性粒细胞的吸附占据主导地位,在24~48 h 后,中性粒细胞逐渐消失,并被单核细胞及巨噬细胞取代,最终在电极周围形成由巨噬细胞和胶原蛋白组成的无血管纤维囊(50~200 μm),以致使物质的传输和电子转移受阻,最终导致电极灵敏度下降,甚至使电极失去响应[68,69]。因此,避免蛋白质在电极表面的非特异性吸附(即抗生物污染),同时提高微电极的电化学性能对活体电化学的研究至关重要。

蛋白质吸附导致的一个结果是微电极必须在植入活体后进行校正, 通常认为电极在植入到脑内一段时间后蛋白质吸附会达到稳定,所以选择在活体实验后进行电极校正,进而分析活体检测信号[70,71]。但,活体后校正方法仍存在一些问题。首先,活体分析中使用的碳纤维电极比较脆,从脑中取出时很容易折断而无法进行后校正实验。其次,后校正方法的提出是基于在整个实验过程中电极的灵敏度保持不变,这就要求我们的电极在植入活体后,蛋白质能够迅速吸附并达到平衡。但, 脑内蛋白质环境复杂,且蛋白质浓度在不同的生理和病理环境下可能发生变化。如干扰素和血小板衍生生长因子等在疾病中浓度会发生变化[72],这使得后校正方法对获取比较真实的活体检测信号存在一些偏差。

为了解决蛋白质吸附所造成的活体微电极的校准问题,研究人员提出了一些新的策略。Roberts等[73]基于快速扫描伏安法(FSCV)建立了电极的原位校正方法,该方法借助电极背景中的非法拉第电流等参数建立模型,通过理论预测对电极进行校正。但该方法仅局限于FSCV,并且影响模型参数的因素较多,不同的实验室在使用时均需要重新测量参数。抗污材料修饰电极表面以减小蛋白质的非特异性吸附是解决电极灵敏度降低、活体后需要再次校正的另一策略。目前,Nafion,碱处理的醋酸纤维,PEDOT/Nafion等材料在一定程度上可减少蛋白质的非特异性吸附[44~48]。 Singh等[48]系统的研究了Nafion、 醋酸纤维、 牵连蛋白修饰碳纤维电极(CFE)对单胺类递质检测结果的影响。他们发现不同材料修饰电极对电极的灵敏度、 选择性及抗污染性能的影响也不同。有些材料有助于提高电极的选择性和灵敏度(如Nafion),有些材料则能提高电极的抗污染性能(如醋酸纤维、牵连蛋白)。虽然这些材料可通过控制厚度来提高电极的抗污染性能,但电极在活体实验后灵敏度仍然有较大的变化,仍需对电极进行活体后的校正。

为了克服微电极必须在活体后校准的缺点,Liu等[10]提出了用BSA处理微电极的方法进行活体原位分析,因他们发现微电极在BSA溶液中,电极的灵敏度会迅速降低,但BSA的浓度大于30 mg/mL时,电极的灵敏度不再下降, 即使电极在与BSA电荷相反的蛋白质溶液中,电流响应也很稳定。基于此,他们在活体检测前用40 mg/mL BSA处理微电极,结果表明,活体前校准曲线的灵敏度和活体后校准曲线的灵敏度一致。 并且, 用BSA处理检测多巴胺(DA)的CFE和检测抗坏血酸(AA)的碳纳米管修饰CFE,发现这两种电极在活体前和活体后的校准曲线都是一致的, 这说明了BSA处理的方法具有很好的普适性。该方法为活体电化学方法提供了可靠且简单的电极前校准的策略(图6)。

在提高微电极的抗蛋白吸附能力的同时保持微电极的灵敏度对活体检测极其重要,Liu等[17]进一步设计了聚合物单体EDOT PC(两性离子磷酸胆碱官能化的乙烯二氧噻吩),并通过电化学聚合法将其可控地聚合在微电极表面,形成了具有类细胞膜结构的PEDOT PC超薄膜。其中由于PC端的电化学聚合自限制,形成了非常薄的PEDOT PC膜,保证了待检测物在膜内的快速传质。因此,PEDOT PC修饰的微电极不仅能够有效地抗蛋白质的非特异性吸附,而且能保持电极的检测灵敏度。利用PEDOT PC修饰的CFE准确监测了大鼠脑内KCl刺激,以及电刺激过程中DA的释放。该研究有效解决了微电极在活体原位分析中蛋白质吸附的关键问题,为更好地研究脑神经化学的分子机制奠定了重要基础(图7)。

在微电极的表面构筑特殊结构也是有效克服蛋白质吸附造成分析性能下降的有效途徑。Zhou等[18]在CFE表面构筑了一个高孔隙率的、有序的二氧化硅抗污染薄膜(SNM)。SNM能够有效地防止蛋白质进入到通道中引起CFE电极表面的生物污染,同时对O2的扩散具有高渗透性。活体实验表明:SNM/CFE可连续监测O2且能够保持对其高的分析灵敏度和快速响应。为了能够在构筑多孔结构的同时又具有高的亲水性能,Feng等[74]报道了一种聚单宁酸(PTA)掺杂的纳米多孔导电聚苯胺(PANI)膜涂层,其中PANI构筑了多孔的结构,PTA的掺杂不仅使得PANI在中性溶液中保持了导电能力,而且PTA的多羟基使得构筑的PTA PANI多孔膜亲水性能更强,并对DA具有很强的富集能力。所制备的PTA PANI修饰的CFE表现出高的抗蛋白吸附的能力,活体前和活体后DA的校准曲线灵敏度基本一致,并且活体检测DA的释放具有高的稳定性(图8)。

在电化学分析中,蛋白质吸附对不同信号输出方式的影响不同,因此所使用的抗蛋白质吸附的方法也不同。Hao等[75]发展了一种具有高抗蛋白质吸附性能的电位型传感器可用于直接监测鼠脑中pH的变化。该电极通过使用H+选择性膜(H+ISM)和含有增塑剂双(2 乙基己基)癸二酸酯,H+离子载体三癸胺和离子交换剂钾四(4 氯苯基)的聚氯乙烯聚合物基质制备。体外和体内研究均表明,CF H+ISEs电极具有很强的抗蛋白质吸附性能,CF H+ISE能够在活体检测后保持和活体前相同的灵敏度和可逆性(图9)。

此外,使用紅细胞膜修饰Ag/AgCl设计的参比电极也表现出优异的抗蛋白质吸附的性能[76],在活体内能提供稳定的电位并减小对组织的损伤。

5 结 论

在活体电化学分析中,微电极抗蛋白质吸附层的设计对提高活体检测结果的准确度,以及正确理解大脑功能的分子机制,都具有十分重要的意义。虽然在宏观电极上,目前有很多抗污染的方法可实现抗蛋白质的吸附,并能实现部分复杂样品,如血液等中的物质的分析,活体内通过电极界面设计也实现了部分物质的短时间实时分析,但活体分析抗蛋白质的吸附仍然存在很大的挑战。这主要是因为:(1)在宏观电极上可实现的策略,很难在微电极上实现,如表面微结构的调控,表面修饰等,因微电极表面需要更苛刻的合成条件和原位可控修饰技术; (2)抗蛋白质吸附策略物质依赖性强,不同信号读出方式,信号转换方式的抗蛋白质吸附策略也不一样,需依据不同信号读出方式(如电流法、电位法、电阻法等)和不同转换方式(如酶、适配体等)设计不同的抗蛋白质吸附的策略[77~80]; (3)活体长期检测需要抗蛋白质膜具有更高的生物相容性和化学稳定性。相信,随着各学科的发展,如材料科学、微纳制备技术、信号转换和读出模式等,能更好地解决微电极的蛋白质吸附的问题,实现脑内化学物质的准确分析,更好地揭示脑神经科学的化学本质。

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for in Vivo Electrochemistry

FENG Tao Tao,  ZHANG Shuai,  ZHANG Li,  ZHANG Mei Ning*

(Department of Chemistry,  Renmin University of China,  Beijing 100872,  China)

Abstract In vivo electrochemistry is one of the attractive approaches for tracking of the dynamic of neurochemicals in the brain. Carbon fiber electrodes (CFE) are usually implanted in specific brain regions for monitoring neurochemicals due to its high spatial and temporal resolution,  high sensitivity and small brain tissue damage. However,  the implantation of CFE can trigger a series of negative effects for in vivo analysis. On the one hand,  protein nonspecific adsorption causes the decrease in electrodes sensitivity. On the other hand,  protein mediated cell adhesion on microelectrode surface can lead to microchemical environment changes around the microelectrode,  which affects the accuracy and reliability of the detection results toward neurochemicals. In addition,  the resulting fibrous capsule blocks electron transfer between electrode surface and electrolyte,  resulting in failure in terms of sensing. In this paper,  we briefly introduced the effect of protein adsorption on the electrochemical performance and reviewed the recent advances on antifouling of microelectrode for in vivo electrochemistry.

Keywords In vivo electrochemistry;  Microelectrode;  Protein nonspecific adsorption;  Antifouling;  Review

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