丹红注射液治疗特发性肺纤维化的Meta 分析

王 晶，何海浪，周贤梅

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京210029）

特发性肺纤维化是一种病因不明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，主要累及老年人，表现为进行性呼吸困难和肺功能下降［1-2］，其发病率不断增加，与胃癌、肝癌、睾丸癌、宫颈癌等疾病相当［3］。目前，对特发性肺纤维化的治疗缺乏特效药物，早期糖皮质激素等药物因疗效差、副作用大，已不被推荐临床应用；新药吡非尼酮、尼达尼布虽能在一定程度上改善患者症状及肺功能下降速度，但其疗效仍不理想，不良反应多，经济效益较差［4］，故仍急需进一步寻找相关药物。

近年来，中医药给特发性肺纤维化的治疗提供了全新的思路及方法［5-7］。丹红注射液是丹参、红花经现代工艺提取制成的中药注射剂，能改善特发性肺纤维化患者临床症状及肺功能，而且无明显不良反应［8-9］，辛丽丽等［10］发现该注射液可改善特发性肺纤维化患者的临床症状、提高一氧化碳弥散量（DLco）、血氧分压（PaO2）、降低血清转化生长因子-β1（TGF-β1），但其纳入文献较少，均为小样本研究，质量、临床证据级别较低。因此，本研究对丹红注射液治疗特发性肺纤维化作进一步Meta 分析，以期为相关治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验。

1.1.2 研究对象年龄＞18岁；符合我国2002年中华医学会呼吸病学分会关于特发性肺纤维化的诊断标准［11］，或2011年美国胸科学会／欧洲呼吸学会（ATS／ERS）关于特发性肺纤维化的诊断标准；排除伴有其他系统严重疾病。

1.1.3 干预措施 试验组采用丹红注射液治疗；对照组采用抗生素、激素、化痰药等西药治疗，其他干预措施与试验组相同。药物治疗剂量不限，疗程≥2周。

1.1.4 结局指标 主要观察指标为临床有效率［11］，次要观察指标为PaO2、DLco、TGF-β1、透明质酸（HA）、层黏蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、第1秒用力肺活量／用力肺活量（FEV1／FVC）、Ⅲ型胶原（ColⅢ）、尿素氮（BUN）、不良反应。

1.2 排除标准 （1）重复报道的文献；（2）动物实验、经验总结、综述、理论探讨等；（3）非中文、英文文献；（4）无法获得摘要或全文；（5）诊断标准不规范的研究；（6）原始研究数据不能提取的研究；（7）有其他系统严重疾病（冠心病、心力衰竭、胃癌等）；（8）疗程＜2周。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、万方、VIP、CNKI 等数据库，搜集有关丹红注射液治疗特发性肺纤维化的随机对照试验，时间为建库至2019年2月6日。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括Pulmonary Fibroses、Fibroses、Pulmonary、Fibrosis、Pulmonary、Alveolitis、Fibrosing、Alveolitides、Fibrosing、Fibrosing Alveolitides、DanHong、Danhong injection 等，中文检索词包括肺间质纤维化、肺纤维变性、肺纤维化、肺间质病、肺间质性病、丹红等。

1.4 文献筛选和资料提取 由2名研究人员对文献进行独立筛选和资料提取，首先阅读题目及摘要，进而对相关文献进行全文阅读，然后交叉核对，对存在分歧的文献请第3位研究人员协助判断讨论，最终解决分歧。资料提取内容包括：（1）纳入文献的基本信息（标题、第一作者、发表时间等）；（2）纳入患者的基本资料（病例数、年龄、性别等）；（3）干预措施（药物名称、剂量、病程、疗程等）；（4）结局指标（临床疗效、PaO2、DLco、TGF-β1等）；（5）偏倚风险评价的关键要素（随机方法、是否实施盲法、分配隐藏等）。

1.5 偏倚风险评价 研究人员通过Cochrane 手册推荐的偏倚风险评估工具，对纳入研究的偏倚风险进行评价，内容主要包括随机序列产生方法、是否分配隐藏、是否对患者及试验人员实施盲法、是否对结局评估者实施盲法、是否有结果数据不完整、是否存在选择性报告、其他偏倚7个方面。再根据纳入文献的实际情况，进行“低风险”“高风险”“不清楚”3类评价。

1.6 统计分析 通过RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料（临床有效率）以相对危险度（RR）及其95%可信区间（95% CI）为效应指标，计量资料（PaO2、DLco、TGF-β1、HA、LN、PCⅢ、Col Ⅲ、BUN、FEV1／FVC）采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI 为效应指标。对纳入研究的异质性采用卡方检验，并结合I2定量判断异质性大小，当P≥0.10、I2≤50%时，各研究间不存在异质性或异质性较小，采用固定效应模型；当P＜0.1、I2＞50% 时，表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索 检出相关文献100篇，经筛选后最终纳入15篇［8-9，12-24］，见图1。

图1 文献检索与筛选流程Fig.1 Literature retrieval and screening process

2.2 基本特征 共纳入1 104例患者，其中试验组553例，对照组552例。15篇文献中，1篇［12］使用红霉素片，8篇［13-16，18，20-21，23］使用泼尼松，3篇［8，19，24］使用甲泼尼龙，1篇［17］使用依达拉奉，1篇［9］使用乙酰半胱氨酸，1篇［22］使用泼尼松＋替米沙坦；丹红注射液均为静脉滴注，其中1篇［19］用量为40 mg，1篇［8］用量为40 mL，其余均为30 mL。见表1。

2.3 质量评价 所有研究均为随机对照试验，其中9篇［8，13-14，16-17，19，20，23-24］具体描述了随机方法，其余6篇［9，12，17-18，21-22］仅提及随机；所有纳入研究均无失访，数据结果完整；均未提及盲法和分配隐藏，不能判断是否存在选择性报告偏移。见图2。

2.4 Meta 分析

2.4.1 临床有效率 15篇文献中，有 9篇［14-18，20-22，24］报道了临床有效率，共纳入660例患者，其中试验组331例，对照组329例，异质性检验显示P=0.98，I2=0，各项研究之间无明显异质性，故采用固定效应模型；RR=1.35，95% CI（1.24，1.47），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图3。

表1 纳入研究基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.4.2 PaO215篇文献中，有14篇［8-9，12-21，23-24］报道了PaO2水平，共纳入1 003例患者，其中试验组503例，对照组500例，异质性检验显示P＜0.000 01，I2=90%，各项研究之间存在异质性，故采用随机效应模 型；MD=14.09，95% CI（12.55，15.63），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图4。

2.4.3 DLco 15篇文献中，有14篇［8，9，12-21，23-24］报道了DLco 水平，共纳入1 003例患者，其中试验组503例，对照组500例，异质性检验显著P=0.21，I2=22%，各项研究之间无明显异质性，故采用固定效应模型；SMD=1.05，95% CI（0.92，1.19），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图5。

2.4.4 TGF-β1 15篇文献中，有 7篇［9，13-14，16-17，20，23］报道了TGF-β1水平，共纳入513例患者，其中试验组258例，对照组255例，异质性检验显示P=0.000 01，I2=99%，各项研究之间存在异质性，故采用随机效应模型；MD=-2.19，95%CI（-2.80，-1.57），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图6。

图2 纳入研究质量评价Fig.2 Quality evaluation of included studies

图3 临床有效率Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of clinical effective rates

图4 PaO2水平Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of PaO2levels

图5 DLco 水平Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of DLco levels

图6 TGF-β1水平Meta 分析Fig.6 Meta-analysis of TGF-β1 levels

2.4.5 HA 15篇文献中，有3篇［8-9，19］报道了HA水平，共纳入210例患者，其中试验组105例，对照组105例，异质性检验显示P＜0.004，I2=82%，各项研究之间存在异质性，故采用随机效应模型；MD=-34.86，95% CI（-56.88，-12.84），P=0.002，表明试验组显著优于对照组。见图7。

图7 HA 水平Meta 分析Fig.7 Meta-analysis of HA levels

2.4.6 LN 15篇文献中，有3篇［8-9，19］报道了LN水平，共纳入210例患者，其中试验组105例，对照组105例，异质性检验显示P=0.79，I2=0，故采用固定效应模型；MD=-42.78，95% CI（-51.60，-33.96），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图8。

图8 LN 水平Meta 分析Fig.8 Meta-analysis of LN levels

2.4.7 PCⅢ 15篇文献中，有3篇［8-9，19］报道了PCⅢ水平，共纳入210例患者，其中试验组105例，对照组105例，异质性检验显示P=0.28，I2=22%，各项研究之间无明显异质性，故采用固定效应模型；MD=-15.94，95% CI（-21.94，-9.95），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图9。

图9 PCⅢ水平Meta 分析Fig.9 Meta-analysis of PCⅢlevels

2.4.8 FEV1／FVC 15篇文献中，有2篇［8-9］报道了FEV1／FVC，共纳入150例患者，其中试验组75例，对照组75例，异质性检验显示P=0.40，I2=0，各项研究之间无明显异质性，故采用固定效应模型；MD=10.30，95% CI（7.62，12.98），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图10。

图10 FEV1／FVC Meta 分析Fig.10 Meta-analysis of FEV1／FVC

2.4.9 ColⅢ 15篇文献中，有2篇［8-9］报道了ColⅢ水平，共纳入150例患者，其中试验组75例，对照组75例，异质性检验显示P=0.03，I2=71%，各项研究之间存在异质性，故采用随机效应模型；MD=-30.55，95%CI（-39.99，-21.11），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图11。

图11 ColⅢ水平Meta 分析Fig.11 Meta-analysis of ColⅢlevels

2.4.10 BUN 15篇文献中，有2篇［8-9］报道了BUN 水平，共纳入220例患者，其中试验组110例，对照组110例，异质性检验显示P=0.37，I2=0，各项研究之间无明显异质性，故采用固定效应模型；MD=-3.78，95% CI（-5.05，-2.52），P＜0.000 01，表明试验组显著优于对照组。见图12。

2.4.11 发表偏倚 以临床有效率为指标进行漏斗图分析，结果见图13，可知漏斗对称性较差，表明可能存在一定发表偏倚。

3 讨论

近年来研究表明，特发性肺纤维化涉及多种分子途径，包括促炎症级联反应、细胞内信号传导、肌成纤维细胞的激活等［25］，其中TGF-β 被认为是影响肺纤维化进程中的关键性细胞因子，与促纤维化高度相关［26］。丹红注射液主要成分为丹参、红花提取物，能改善百草枯中毒肺纤维化程度，其机制可能与抑制TGF-β 表达有关［27］。

图12 BUN 水平Meta 分析Fig.12 Meta-analysis of BUN levels

图13 临床有效率漏斗图Fig.13 Funnel plot for clinical effective rates

中医上将肺纤维化列入“肺痿”“肺痹”范畴，常以益气活血为治疗原则。特发性肺纤维化病程大多较长，迁延日久，导致气行不畅，脉络瘀阻，而丹红注射液可起到活血化瘀、通脉舒络的作用，从而延缓特发性肺纤维化进程。黄云鉴［28］通过对肺纤维化中医治疗进行数据挖掘发现，丹参在肺纤维化治疗中使用频率较高，仅次于黄芪。

本研究共纳入15篇随机对照试验进行Meta 分析，发现试验组（丹红注射液）较对照组（西药）可更有效改善特发性肺纤维化患者临床症状、PaO2、DLco、FEV1／FVC，降 低 TGF-β1、HA、LN、PCⅢ、ColⅢ、BUN 水平，并且未引起严重不良反应。与辛丽丽等［10］报道比较，本研究纳入了几篇新文献，增加了FEV1／FVC、HA、LN、PCⅢ、ColⅢ、BUN 水平等结局指标，其中PC Ⅲ、LN、IVC（IV 型胶原）、HA 等有助于肺间质疾病诊断，是临床有效参考指标［29］；血清LN、IVC、PIIINP（Ⅲ型前胶原N 端肽）、HA 水平可反映肺间质疾病的进展，并可作为肺间质疾病严重程度的指标［30］。但本研究仍存在一定局限性：（1）纳入研究均未提及分配隐藏及盲法，可能导致多种偏倚风险；（2）部分结局指标在各项纳入研究之间存在较大异质性，可能在一定程度上影响Meta 分析的可靠性；（3）大多数纳入研究均为阳性结果，未纳入灰色文献，可能存在发表偏倚。

综上所述，本研究进一步验证了丹红注射液治疗特发性肺纤维化的疗效性及安全性。但在肺功能、血清学指标分析上仍存在纳入文献数量较少、质量较低等问题，而且未能对患者运动能力方面的改善进行分析。因此，今后尚需开展更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验来评定丹红注射液临床疗效。