中药注射剂联合常规西医疗法治疗慢性肾功能衰竭的Meta 分析

韩世盛，陈 敏，徐艳秋，姚天文，王 怡

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肾内科，上海200437）

慢性肾脏病在中国发病率已超过10%［1］，而慢性肾脏病进展至慢性肾衰竭后现代医学治疗方法有限，最终导致尿毒症。中医药治疗慢性肾衰竭独具特色，中药注射剂临床常被用于治疗慢性肾功能衰竭。尽管已有荟萃分析表明中药注射液疗效确定［2］，然而中药注射剂种类多，很多药物尚缺乏头对头研究，其疗效间差异仍有待进一步明确。本研究基于频率学框架网络Meta 分析方法，分析各种中药注射剂治疗慢性肾衰竭的疗效，以期为临床决策提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索数据库中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、维普数据库、PubMed、Cochrane 随机对照试验数据库（CENTRAL）中有关中药注射剂治疗慢性肾功能衰竭的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），截止日期为2018年5月20日。通过主题词结合任意词检索，主题词包括“慢性肾衰竭”“慢性肾功能衰竭”“慢性肾功能不全”“慢性肾脏病”“中药注射液”“中药注射剂”“丹参注射液”“黄芪注射液”“肾康注射液”“红花注射液”等，英文检索词“Chronic renal failure”“Chronic renal insufficiency”“Chronic kidney disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal injection”“Huangqi”等。

1.2 纳入标准 ①试验设计类型为RCT；②研究对象，确诊为慢性肾功能衰竭或慢性肾脏病3～5期［3］，尚未行肾脏替代治疗；③干预措施，观察组以中药注射剂联合常规西医治疗，对照组为单纯西医治疗或其他阳性对照注射剂，具有相同研究周期；基础治疗包括控制血压、营养治疗、维持酸碱平衡等。以中药注射液为对照的与西药注射剂头对头研究也将被纳入本研究。④结局指标，肾功能、肾小球滤过率、不良反应发生率。

1.3 排除标准 ①研究对象存在慢性肾脏病急性加重或仍在接受免疫抑制治疗；②观察组或对照组存在其他阳性药物干扰；③研究病例＜20例；④重复发表文献。

1.4 文献质量评价 由2名研究人员独立提取文献数据，包括第一作者、发表年份、受试者年龄、性别、病例数，诊断标准、干预措施、结局指标。参照改良Jadad 量表评价文献质量［4］，主要评判标准包括随机序列的产生、分配隐藏的执行、盲法的实施、退出与失访分析，1～3分视为低质量，4～7分视为高质量文献，遇分歧协商讨论或由第三人评定。

1.5 统计学分析 文献管理采用Endnote 7.0软件，数据统计采用Stata 14.0软件。结局指标中连续性变量效应量以均数差（MD）及95%置信区间（CI）分析，二分类变量以比值比（OR）及其95%CI 表示。通过不一致性检测分析直接比较与间接比较的一致性，如不存在不一致性，本研究将基于频率学框架采用随机效应模型合并数据进行网络Meta 分析。采用漏斗图分析发表偏倚以及小样本效应。通过累积下排序（SUCRA）分析可能的最佳治疗措施。

2 结果

2.1 文献检索结果 根据既定检索策略，共检索出6 135篇文献，经查重、阅读文题与摘要，结合纳入和排除标准，共纳入73篇文献（见图1）［5-40］，5 638例慢性肾衰竭患者，其中观察组2 839例、对照组2 799例，年龄16～88岁。干预措施包括18种中药注射液（肾康、参芎、阿魏酸钠、丹红、银杏达莫、丹参、川芎嗪、黄芪、三七、丹参川芎嗪、血必净、参麦、疏血通、灯盏细辛、参附、丹参酮、舒血宁、丹参多酚注射液），对照组包括单纯西医治疗和前列腺素E1注射液，治疗疗程2～4周，见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价 所有研究均提及随机分配，但仅14篇文献描述随机序列产生的方法，所有文献基线均具有可比性；所有文献均未提及分配隐藏方案的实施；3篇文献采用盲法，但未描述盲法的具体实施过程；1篇文献描述退出病例数目及理由。所有纳入文献方法学质量偏低，Jadad 量表均≤3，见表1。

表1 纳入研究特征

2.3 中药注射剂对慢性肾衰竭血肌酐水平影响的网络Meta 分析 所有73项研究均比较了观察组与对照组血肌酐水平变化，不一致性检测P=0.82，提示直接比较与间接比较结果一致，采用一致性模型合并分析。网络Meta 分析提示肾康、参芎、丹红、银杏达莫、丹参、川芎嗪、黄芪、三七、丹参川芎嗪、血必净、参麦、疏血通、灯盏细辛注射液（MD=-50.80～-98.13）以及前列腺素E1注射液观察组（MD=-64.33，95%CI=-104.45～-24.21）血肌酐水平均显著低于单纯西医观察组，提示中药注射剂联合常规西医治疗对慢性肾衰竭的疗效优于单纯西医干预。然而与前列腺素E1组比较，所有中药注射剂观察组血肌酐水平差异均无统计学意义。SCURA 治疗措施排序结果提示，丹参川芎嗪（26.8%）、参麦（20.8%）、丹红（15.0%）、三七注射液（13.9%）可能为慢性肾衰竭的最佳干预措施，见表2。

表2 中药注射剂治疗慢性肾衰竭疗效排序

考虑纳入研究中存在较多干预措施仅为单次比较，排除这18项研究后对剩余57项研究包括11种中药注射剂以及前列腺素E1与对照组比较，结果表明肾康、参芎、丹红、银杏达莫、川芎嗪、黄芪、三七、丹参、血必净、灯盏细辛（MD=-47.03～-114.60）、前列腺素E1注射液（MD=-79.30，95%CI=-149.52～-9.09）联合治疗较单纯西医治疗均可降低慢性肾衰竭患者血肌酐水平，差异有统计学意义；而与前列腺素E1组比较，所有中药注射剂均未显示疗效优越性，见图2。SCURA 治疗措施排序结果同样提示三七（51.2%）、丹红注射液（19.0%）可能为最佳治疗方案，见表2。

图2 中药注射剂对慢性肾衰竭患者血肌酐影响的网络Meta 分析

2.4 中药注射剂对慢性肾衰竭患者肌酐清除率影响的Meta分析 26项研究报道了内生肌酐清除率（CCr）的变化，干预措施包括肾康、三七、血必净、丹参、参麦、疏血通、丹参川芎嗪、参附、黄芪、丹红、丹参多酚以及前列腺素E1，网络Meta 分析提示与单纯西医治疗比较，肾康注射液可提高慢性肾衰竭患者的CCr 水平（MD=5.03，95% CI=0.20 -9.85），差异有统计学意义。所有中药注射剂与前列腺素E1比较差异无统计学意义，见图3。SCURA 干预措施排序为参麦（27.8%）、丹 红（20.4%）、三七注射液（11.9%）可能为最佳治疗措施，见表2。

图3 中药注射剂对慢性肾衰竭患者肌酐清除率影响的网络Meta 分析

2.5 中药注射剂治疗慢性肾衰竭不良反应网络Meta 分析 32项研究报道了不良反应发生情况，主要为轻度的胃肠道不适、皮疹以及局部静脉反应，未发生重大不良事件，分析总不良反应发生率，不一致性检测P=0.96，网络Meta分析结果表明中药注射剂不良反应发生率联合治疗与西医治疗相比差异无统计学意义。

2.6 发表偏倚分析 对主要结局指标血肌酐水平绘制漏斗图呈不对称分布，提示纳入研究存在小样本效应或发表偏倚（见图4）。

图4 中药注射剂治疗慢性肾衰竭疗效漏斗图

3 讨论

目前慢性肾功能衰竭现代医学的治疗方法主要包括优质低蛋白饮食、营养治疗、控制血压、维持酸碱及电解质平衡等对症处理，由于肾小球硬化、肾小管萎缩及间质纤维化，已失去积极免疫抑制治疗的意义，因此疾病逐步向尿毒症进展。中药注射液为临床治疗慢性肾衰竭的常用治疗措施，网络Meta 分析结果表明肾康、参芎、丹红、银杏达莫、丹参、川芎嗪、黄芪、三七、丹参川芎嗪、血必净、参麦、疏血通、灯盏细辛等中药注射液联合常规西医治疗可降低慢性肾衰竭患者血肌酐水平（MD=-50.80～-98.13），肾康注射液联合治疗可提高慢性肾衰患者肌酐清除率（MD=5.03，95%CI=0.20 -9.85），且中药注射液未发生严重不良反应，其中三七注射液以及丹红注射液可能为最佳治疗措施。现代中医认为慢性肾衰的主要病机一则为虚、二则为瘀［41］，结果表明中药注射剂的主要药物以补肾及活血化瘀为主，此外，诸多中药有效成分如三七总皂苷等可降低肾组织纤维连接蛋白表达发挥抗纤维化作用［42］。

本研究存在一定局限。首先，纳入研究方法学质量低，尽管所有研究均为RCT 设计，但多数未描述具体随机序列的产生方法以及分配隐藏的实施方案，亦未实施盲法；其次，本研究共涉及18种中药注射剂的网络对比分析，但部分药物仅为单篇文献数据支撑，部分研究样本量偏小，漏斗图也呈不对称分布，可能影响本研究结论的推广。这些局限是国内临床研究存在的普遍问题，因此需要设计合理、实施严谨的大样本、多中心RCT 研究以验证本文结论。

本研究表明中药注射剂尤其三七、丹红注射液联合常规西医治疗可改善慢性肾衰竭患者肾功能，疗效优于单纯西医治疗，因此基于现有临床研究结果，仍推荐使用中药注射液联合常规西医治疗以改善慢性肾衰竭患者预后，药物首选活血化瘀制剂，如丹参、红花、三七等，治疗疗程2～4周。