硫培非格司亭与重组人粒细胞刺激因子用于预防乳腺癌患者化疗相关中性粒细胞减少的成本-效用分析

蒋理添 谷聪玲 陈斌斌 范长生*

中性粒细胞减少症是肿瘤患者化疗后的常见并发症，可导致肿瘤患者发生严重感染甚至死亡[1]。中性粒细胞减少的发生风险取决于患者年龄、性别、体重指数（BMI）、肿瘤分期和采取的化疗方案等[2]。研究表明，65.5%以上乳腺癌患者在接受多西他赛+阿霉素+环磷酰胺（TAC）化疗方案治疗时出现过3～4级中性粒细胞减少[3]。长期和严重的化疗后中性粒细胞减少可导致发热性中性粒细胞减少症（FN）和感染发生[4]，延长患者住院时间，增加患者疾病负担和死亡风险[2,5-6]。此外，严重中性粒细胞减少症（SN）与化疗剂量延迟和相对剂量强度（RDI）减少显著相关[7]，导致患者化疗效果显著降低，影响患者总生存时间[8]。

目前，短效的重组人粒细胞集落刺激因子（rhGCSF）和长效的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）是临床上用于预防和治疗化疗引起的中性粒细胞减少症的有效药物[9-12]。rhG-CSF和PEG-rhG-CSF能够显著促进中性粒细胞增殖、分化和成熟，降低 SN、FN发生率并缩短持续时间，降低患者感染和死亡发生风险[5,13-15]。国际权威指南推荐当化疗第一周期FN风险评估超过20%时，患者应预防性应用 G-CSF[16-18]。rhG-CSF的半衰期仅为3.5 h，每个化疗周期内需连续给药10～11 d，长期用药可给患者带来较大的疾病和经济负担[19-21]。

硫培非格司亭是一种 PEG-rhG-CSF，适用于接受易引起 FN的骨髓抑制性抗癌药物治疗的成年非髓性恶性肿瘤患者，已于2018年正式上市。硫培非格司亭是我国自主研发的生物制品，已申报国内外多项专利，并获得世界卫生组织（WHO）批准全新通用名为硫培非格司亭（mecapegfilgrastim）。硫培非格司亭分子量较大、清除较慢，半衰期长达55.99 h，每个化疗周期仅需注射1次，患者的治疗依从性较高。乳腺癌Ⅲ期临床研究显示，与进口rhG-CSF比较，硫培非格司亭可显著降低SN发生率，缩短SN持续时间，使FN发生率降低；安全性分析显示其不良反应发生率和严重程度与 rhG-CSF比较，无明显差异。

尽管硫培非格司亭在预防化疗相关中性粒细胞减少方面与rhG-CSF比较更有效、更方便，但由于rhG-CSF单价更便宜，患者更易接受，目前临床上仍以 rhG-CSF为主。因此，基于中国成本和产出的环境，本研究就硫培非格司亭与短效rhG-CSF用于预防化疗引起的中性粒细胞减少的成本-效用进行分析，以评估硫培非格司亭的经济学，为临床合理经济用药提供指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

为了更好地模拟化疗引起的中性粒细胞减少症对患者的生存影响，本研究基于国内外中性粒细胞减少相关药物经济学文献，采用EXCEL构建硫培非格司亭与rhG-CSF用于预防乳腺癌患者化疗引起的中性粒细胞减少症的药物经济学模型。此模型包括两个Markov模型：模型1为短期模型，主要用于模拟化疗周期内的患者白细胞升高情况；模型 2为长期模型，主要用于模拟化疗后患者的生存情况。Markov模型起始队列假设为1 000人，人口基础数据来源于中国大型流行病学调查数据，平均诊断年龄49岁[22]，平均体表面积为1.53 m2[23]。

1.2 模型结构

模型 1为短期模型，分为化疗后使用升高白细胞药物、SN、FN、RDI≤85%和死亡 5个状态，模型结构见图1所示。肿瘤患者在化疗后48 h预防性使用升高白细胞药物，则患者处于化疗后白细胞升高状态，根据不同状态的转移率，患者可以维持原状态或者转至下一状态，模型中一个化疗白细胞升高周期为21 d，模型设置4个周期。

模型2为预防性使用升高白细胞药物的化疗后生存模型，分为3个状态：RDI状态、无RDI状态和死亡状态，模型结构见图2所示。在模型2中，假设发生过 RDI≤85%患者均进入 RDI状态，未发生过 RDI≤85%患者均进入无 RDI状态，两个状态患者以不同的死亡转移概率转移至死亡状态。模型设置循环周期为1年，模型长度为患者终身，假设长度为40年。

1.3 产出数据及来源

1.3.1 模型1转移概率计算模型1中的转移概率来源于硫培非格司亭乳腺癌的Ⅲ期临床试验数据和国内外参考文献[7,24-26]，如表1所示，其中P_C_SN表示从化疗后白细胞升高状态转移到中性粒细胞减少状态的概率，P_C_FN表示从化疗白细胞升高状态转移到发热性中性粒细胞减少状态的概率，P_SN_dea表示从SN状态转移到死亡的概率，其他以此类推。

1.3.2 模型2转移概率计算模型2中的转移概率如表2所示，国家癌症中心2018年全国最新癌症报告显示，乳腺癌患者化疗后5年生存率为73.00%。当出现RDI≤85%时，乳腺癌患者化疗后5年生存率为55.30%，生存风险比为1.32[28]。根据转移概率计算公式和P =1－e－rt可得到模型2中有无发生RDI患者每年转移到死亡的概率，其中P为一个循环周期的转移概率，t为循环周期的时间，P0和t0为原临床试验中的发生概率和时间周期。模型假设乳腺癌患者化疗后5年疾病治愈，则5年后患者死亡转移概率以女性人群全因死亡率（自然死亡率）计算，女性各年龄段的死亡率来源于《2015年中国人口和就业统计年鉴》[29]。

图1 模型1：化疗白细胞升高Markov模型结构

图2 模型2：化疗后Markov模型结构

表1 模型1不同状态间的转移概率(%)

表2 模型2转移概率(%)

1.3.3 效用数据研究中各状态健康效用值的数据来源于已发表相关文献中的生命质量测量数据。如表3所示。

表3 模型中各状态的效用值

1.4 成本数据及来源

本研究的视角是基于医保支付方角度，因此研究中仅考虑了直接医疗成本，包括升高白细胞药品成本、化疗成本、SN/FN相关感染治疗成本、发生RDI≤85%成本和因住院治疗产生的其他成本。由于Ⅲ期临床试验中硫培非格司亭组和rhG-CSF组不良事件发生率比较差异无统计学意义，模型中未考虑升高白细胞药物相关不良反应处置成本。

硫培非格司亭和rhG-CSF（惠尔血）药品单价采用中国上市价格，用药剂量参考说明书和临床研究[32-34]，rhG-CSF平均用药时间来自于医院抽样数据（7 d）。化疗方案参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》，假设乳腺癌患者首次治疗采用EC方案[35]，21 d为一个周期，共4个周期。药物价格来源于 2018—2019年各大省市的中标均价数据。由于我国肿瘤患者化疗中性粒细胞减少的感染类别主要为菌血症、泌尿道感染、胃肠道感染、蜂窝织炎、口咽部感染、肺炎和其他部位感染[36]，本研究中SN或FN患者发生感染的处置成本通过上述几种感染的平均治疗成本所得（5 495.44元）。当患者出现 RDI≤85%时，会导致住院时间延长，RDI患者平均延长住院时间为（5.5±0.7）d[37]。根据医疗机构抽样数据，每天平均住院费用为495.11元，即出现RDI的处置费用为2 723.11元。其他住院成本指的是总费用除用药成本外的其他成本，包括住院床位成本、检查成本、耗材成本等，根据医疗机构抽样数据，乳腺癌患者预防性使用升高白细胞药物的人均其他住院成本为17 982.42元，平均观察时间123.46 d，按照4个周期共84 d观察时间折算，则每周期其他住院成本为3 058.73元，总其他住院成本为（12 234.92±11 652.53）元。见表4。

1.5 敏感性分析

本研究采用单因素和概率敏感性分析法对结果进一步分析，以评估模型稳定性。单因素敏感性分析比较了5个成本参数、6个效用参数、13个临床效果参数和贴现率对增量成本-效益比（ICER）的影响，结果采用龙卷风图显示。由于本研究中有多个不确定性参数，因此本研究对成本参数、效用参数、临床参数及贴现率进行了概率敏感性分析，根据蒙特卡罗仿真模拟方法将模型运行10 000次，分别得到ICER概率分布散点图以及成本-效用可接受曲线。

2 结果

2.1 Markov模型分析结果

Markov模型入组患者为1 000例，模型1模拟结束后硫培非格司亭组生存率为 99.32%，rhG-CSF组生存率为98.69%。随着时间推移，两组死亡患者逐渐增多。模型2运行结果显示，硫培非格司亭组1年后的生存率约为92.43%，40年后的生存率约为16.72%；rhG-CSF组1年后的生存率约为91.47%，40年后的生存率约为16.30%。

2.2 两组成本-效用比较

通过模型1计算硫培非格司亭组与rhG-CSF组患者的直接医疗成本，结果显示硫培非格司亭组减少了升高白细胞药物用药成本、FN感染成本和RDI成本。见表5。

表5 硫培非格司亭组和rhG-CSF组治疗成本(元)

在基础分析中将成本及产出按照 5%年贴现率进行贴现，结果显示硫培非格司亭组平均治疗成本为35 019.35元，QALYs为9.99年；rhG-CSF组平均治疗成本为39 586.24元，QALYs为9.75年。结果提示：与rhG-CSF（惠尔血）组比较，硫培非格司亭组总花费更低，收益更高，具有绝对经济学优势。见表6。

2.2 单因素敏感性分析

根据单因素敏感性分析可得，rhG-CSF的周期用药次数、乳腺癌患者化疗后 5年生存率、贴现率、SN发生率、硫培非格司亭价格，对最终的ICER值影响较大，但均处于负值，说明硫培非格司亭与rhG-CSF比较用于预防乳腺癌患者化疗引起的中性粒细胞减少症的经济学结果具有稳定性。见图3。

表4 成本数据

表6 两组患者成本-效用比较

图3 单因素敏感性分析结果

图4 硫培非格司亭组概率敏感度分析散点图

2.3 概率敏感性分析

概率敏感度分析散点图显示，大部分模拟数据位于右下象限，提示硫培非格司亭可在降低成本同时可提高患者QALY（图4）。成本-效用可接受曲线显示，当支付意愿值（WTP）为1倍GDP，即64 000元/QALY时[38]，硫培非格司亭组具有经济学的概率在90%以上（图5）。

3 讨论

预防或治疗中性粒细胞减少症是保证足剂量化疗或剂量密集化疗的根本，也是延长患者生存时间的关键。硫培非格司亭是聚乙二醇化的rhG-CSF，与短效rhG-CSF比较，其半衰期长、疗效更佳、安全性良好，为肿瘤患者提供了更方便有效的治疗选择。然而，硫培非格司亭单支价格高于rhG-CSF，给患者带来了一定经济负担。为了指导临床合理经济用药，改善医药卫生资源配置，本研究采用药物经济学评价方法，从中国临床实践出发来评价硫培非格司亭的成本-效用。

本研究基于硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期临床数据和既往临床研究数据建立了短期和长期 Markov模型，以模拟化疗引起的中性粒细胞减少症对患者短期和长期生存影响，并从升高白细胞药物药品成本、化疗成本、SN/FN相关感染治疗成本、发生RDI≤85%成本以及其他住院成本方面评估了硫培非格司亭与rhG-CSF的成本-效用。根据基础分析结果可以看出，硫培非格司亭组与 rhG-CSF组比较治疗成本减少了 4 566.90元，而且可以多获得 0.240 6个QALY。即与rhG-CSF组比较，硫培非格司亭组总花费更低，收益更高，具有绝对经济学优势。单因素敏感性分析结果显示，重组人粒细胞刺激因子的周期用药次数、乳腺癌患者化疗后的 5年生存率、贴现率、SN发生率、硫培非格司亭的价格，对最终的ICER值影响较大，但均处于负值，即硫培非格司亭的经济学优势较稳定。根据蒙特卡罗仿真模拟，对临床效果参数、成本参数、效用参数和贴现率进行了概率敏感性分析，结果显示在支付意愿为 1倍人均GDP时，硫培非格司亭组具有经济学优势概率在90%以上。

本研究证明了硫培非格司亭与 rhG-CSF比较用于预防乳腺癌患者化疗引起的中性粒细胞减少症具有绝对经济学优势。研究中，虽然硫培非格司亭的中标均价（3 680元）高于 rhG-CSF（167.68元），但是rhG-CSF是短效的G-CSF，每周期需要多次给药，而硫培非格司亭是长效的G-CSF，每周期只需一次给药即可，以致硫培非格司亭的周期用药成本低于rhG-CSF。同时，硫培非格司亭可减少SN、FN发生风险和严重程度，从而降低患者的感染治疗成本和RDI相关住院成本。提示预防性使用硫培非格司亭不仅可减少每周期总体升高白细胞药物药品费用，更可提高疗效，降低感染和 RDI治疗成本，为广大肿瘤患者提供了有效、方便和经济的治疗选择。

图5 硫培非格司亭组成本-效用可接受曲线

本研究的不足之处在于：1）由于缺乏充足的国内临床试验数据，本研究仅对比了硫培非格司亭与rhG-CSF的经济学，未能与其他长效升高白细胞药物进行头对头比较。2）本研究模型中不同状态的转移概率、效用值部分来自国外参考文献，可能无法准确地反映中国乳腺癌患者的疾病特点。3）因Ⅲ期临床试验中硫培非格司亭与rhG-CSF不良反应发生率无显著性差异，故成本参数中未考虑升高白细胞药物的不良反应处置成本，可能无法完全反映患者实际临床成本。随着更多硫培非格司亭临床试验开展，后续可将更多因素纳入模型中，以更准确地评估硫培非格司亭的经济学，为临床医生的用药决策提供参考，使其发挥更大的医疗价值。