Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法研究

王永昌，齐银生，黄金程，徐长明

（兰州交通大学化学与生物工程学院,甘肃 兰州 730000）

有机化学目前的重要研究方向在于提升其良好的经济性，减少对环境的污染，Lewis酸催化合成方法的研究能够有效达到这一目的。

1 重氮乙酰乙酸酯

重氮化合物即Diazo，一般具有较大的爆炸性。R2ON2，属于含氮有机化合物，是一种不稳定的黄色气体，其合成路线见图1。

图1 苯胺黄制备路线

金属卡宾的典型代表即是重氮乙酰乙酸酯，它的酸稳定性以及热稳定性较高，在重氮分解时能够达到良好的反应控制效果。因此在使用过程中具有显著优势。

在化学工业中，重氮乙酰乙酸酯制备方式较为直接，可以通过β－酮酯制备得到。由于两个羰基之间亚甲基在水中具有10.7的pKa值，呈现出相对显酸化。因此可见，在较为温和的碱性条件下容易失除质子。因此采用这一形式的烯醇化较易从重氮转移试剂中得出重氮基团。β-酮酯在弱碱H三己胺的作用之下会和甲磺酰叠氮反应，由此可得出重氮乙酰乙酸酯[1]见图2。

图2 β-酮酯生成重氮乙酰乙酸酯过程

重氮乙酰乙酸酯具有高的选择性，在Rh2（OCt）4的催化作用下会出现重氮分解反应，可制备二环内酯。

重氮乙酰乙酸酯可结合区域选择性、化学选择性以及立体选择性而产生相应的重氮分解反应。由于反应路径竞争性可能会出现多种产物，重氮乙酰乙酸酯由于自身的高选择性，能够避免生成多种产物。在运用过程中可以显著提升反应的选择性以及经济性。

重氮乙酰乙酸酯符合功能性反应的条件，与重氮乙酸酯、重氮基酮相比，能够促进官能团更好地连接重氮乙酰乙酸酯。重氮乙酰乙酸酯在有机全合成中具有重要的运用空间与价值，可进行重氮分解反应[2]。

2 Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法

Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成过程中，可以运用多种不同的原料进行制备。

2.1 选择过β－酮酯原料

己酸甲酯、亚胺、氨基钢（NaHMDS）在共同反应之下可生成β－酮酯。制备重氮乙酰乙酸酯时，可以采取合成重氮乙酰乙酸酯对应的β－酮酯，再通过重氮转移而获得目标重氮化合物的处理方式。

在三乙胺的作用下，将β－酮酯和乙酰氨基苯磺酰叠氮（4－CBSa）共同进行重氮转移反应，由此生成重氮乙酰乙酸酯。发应中选择的乙酰氨基苯磺酰叠氮在其中起着重氮转移试剂的作用。

研究中可利用β－酮酯原料合成相对结构较为复杂的重氮乙酰乙酸酯衍生物。反应中对β－酮酯进行重氮转移反应而得到。将a－重氮乙酸乙酯与Lewis酸催化醛进行反应而得到β－酮酯中间体。

由此可见，利用β－酮酯通过重氮转移反应，是重氮乙酰乙酸酯及其衍生物质的重要制备方法之一。在具体运用中，真实的重氮转移反应体系，需要使用大量的过量的碱，同时在反应过程中需要考虑到官能团的兼容性以及反应试剂因素[3]。

2.2 选择重氮乙酸酯

亲核试剂的重要形式之一是重氮乙酸酯，在具体的反应过程中，可以和醛等亲电试剂之间出现RoSkaMp反应，之后可以释放出重氮基团从而得出β－酮酯。β－酮酯在重氮转移反应之后能够得出重氮乙酰乙酸酯，通过分解重氮基团能够得到酮酯中间体，之后再通过重氮转移反应构建重氮基团。这一操作方式具有较低的步骤经济性与原子经济性。

此时应当通过重氮石酸酯，将其转化为重氮乙酰乙酸酯，避免影响重氮基团。可对醛与a－重氮乙酸乙酯运用一锅法制备重氮乙酰乙酸乙酯衍生物。在反应过程中a－重氮乙酸乙酯首先进行缩合反应，进而运用2－碘酰基苯甲酸（IBX）进行原位氧化反应，而得出重氮乙酰乙酸乙酯衍生物[4]。

2.3 选择烯醇化a－重氮基丁烯酸酯

a－重氮基丁烯酸酯能够转化为对应的稀醇化物，属于功能化的绝佳位点。通过亲核加成之后，烯醇化a－重氮基丁烯酸酯能够生成重氮基丁烯酸酯物质。

a－重氮乙酰乙酸叔丁酯与Lewis酸PHBCl2在反应之下会生成硼的烯醇化物。通过与醛进行亲核加成反应之后能够生成5－径基戊酸叔丁酯。在－78℃环境下，二氯化钛与重氮乙酰乙酸乙酯反应能够生成钛的稀醇化物。反应过程中可以不直接与不饱和酮反应（图3）。在这一过程中，对反应的区域选择性可以运用不同的Lewis酸进行控制与管理。

通过以上的反应过程能够看到钛与硼的稀醇化物是反应过程的中间体，其中没有出现分离与鉴定现象。

2.4 选择酯类化合物为原料

图3 不饱和酮与钛的烯醇化物的加成反应过程

重氮基乙酰乙酸乙酯为α-重氮酯类化合物，在合成制备过程中可以采用酯类化合物作为原料，同时运用甲苯磺酰叠氮，催化剂选择二氮杂双环十一碳-7-烯。反应条件为微波辅助加热，在重氮转移反应之下，最终生成α-重氮酯类化合物。

在具体合成制备过程中，将20mL乙腈、10.0mmol乙酰乙酸乙酯加入两口反应瓶之中，其容量为 100mL，放置环境为 0℃冰浴。将11.0mmol甲苯磺酰叠氮、15.0mmol十一碳-7-烯(DBU)加入容器之中，进行5min搅拌过程，放置在40℃加热温度、400W功率的微波反应器之中，设置20min加热时间，将排风扇开启。在反应结束之后，冷却反应器的温度，将氯化铵溶液加入其中，并淬灭。运用水、二氯甲烷进行萃取，将其干燥并过滤，通过减压作用，将挥发组份除去，运用60～90℃石油醚的硅胶柱进行层析分离出乙酸乙酯，得到1.33g黄色油状目标产物，达到85%的分离收率，通过高分辨质谱测与核磁共振谱得到重氮乙酰乙酸乙酯，Ethyldiazoacetoacetate，即目标产物[5]。

这一合成方式较为简单，用时较短，能够达到较高的反应效率，最高分离收率可达95%。选择的原料酯类化合物具有多种不同的结构，可以用其制备α-重氮酯化合物。

甲苯磺酰叠氮与酯类化合物可通过商业方式制备得到，成本较为低廉，可以通过大量的工业化操作方式得到。这一反应过程中催化剂选择十一碳-7-烯 (DBU)，其价格相对较低，无毒害。生产过程较为环保，在氯化铵溶液中能够成盐，在产物分离纯化方面运用效果显著。α-重氮酯类化合物产物在工业生产的多个领域中均有运用，具有较为良好的官能团多样性。药物产业与工业的连接体可选用α-重氮酯类化合物产物，在多种衍生化反应中均可运用，化学反应性质较为良好。

2.5 选择十二烷基苯磺酰叠氮

重氮乙酰乙酸对硝基苄酯是帕尼培南、亚胺培南等关键中间体，目前药物市场的重要药物构成之一是培南类药物。

目前，市场上对2-重氮乙酰乙酸硝基苄酯主要有两种合成方式，由此衍生出多种衍生方式。

在合成过程中，将对硝基苄醇与乙酰乙酸乙酯反应之后生成乙酰乙酸对硝基苄酯，运用“一锅法”，加入叠氮试剂生成2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯。这种工艺方式操作较为简单，传统操作方式是运用叠氮化钠，具有爆炸性能，毒性较大。为此本次使用了十二烷基苯磺酰叠氮，在工业运用过程中具有一定的生产可控制性，能够达到95%的总收率，高于98.5%的纯度，要求经过1HNMR确认。

合成过程中运用高效液相色谱仪的实验仪器，选择工业品的实验试剂，包括对硝基苄醇、甲苯、三乙胺、乙酰乙酸乙酯、十二烷基苯磺酰叠氮、乙腈等。

在操作过程中，选择三口1000L具有蒸馏装置的瓶子，第一个瓶子中加入 500mL甲苯，第二个瓶子中加入500mmol、76.6g硝基苄醇，第三个瓶子中加入525mmol、68.3g乙酰乙酸乙酯。将温度提升至110℃左右，进行反应。展开剂中，乙酸乙酯 /石油醚的体积比为4/1，采用TLC监测方式，将250mL乙腈、500mmol十二烷基苯磺酰叠氮加入至仪器之中。在室温状态下加入135mmol三乙胺。添加完成之后，在室温状态下进行2h的反应，运用相关仪器，将其过滤，由此得出产物。在干燥之后称之得 125.1g，达到98.5%含量，95%收率。研究中采用HPLC面积归一法，设置 1.0mL/min流速，乙腈 /水=80/20，选择C 18色谱柱，检测可得254nm波长。

本次合成方法中，操作步骤较为简单，对中间产物不必经过分离、纯化的过程。选择的原料为乙酰乙酸乙酯，改进了传统操作方式中的分子筛吸附法，乙醇通过蒸馏方式分离反应而得到。

3 结语

本文研究中选择的化合物具有良好的生物活性，或者是天然产物，Lewis酸催化重氮乙酰乙酸酯合成方法的研究过程中，选择过β－酮酯原料、烯醇化a－重氮基丁烯酸酯、酯类化合物为原料、十二烷基苯磺酰叠氮等作为原料进行研究，反应条件较为温和，具有较高的产率，具有良好的运用价值。