中性粒细胞与淋巴细胞比值评估老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者同步放化疗的疗效及预后的价值

魏晓强 王俊杰 唐猛

作者单位：266042 青岛 青岛市中心医院1妇科，2妇瘤科，3胸外科

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一。2015年统计资料显示，宫颈癌发病率在我国女性恶性肿瘤中居第7位，其中60～74岁患者约占19%［1］。老年宫颈癌患者由于性生活减少，无明显症状，宫颈癌筛查依从性较差，因此往往难以早期发现，预后不良。此外，老年患者常合并糖尿病、心血管疾病等，对手术及放化疗的耐受性较差。以铂类为基础的同步放化疗是65岁以上老年宫颈癌患者的标准治疗方案［2］。研究证实免疫炎症反应与恶性肿瘤关系密切［3］。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）已被证实与食管癌［4］、胃肠道肿瘤［5-6］、乳腺癌［7］、子宫内膜癌［8］等预后有关。在宫颈癌放疗及同步放化疗疗效的研究中亦发现治疗前NLR与放化疗疗效相关［9］，但NLR在老年中晚期宫颈癌患者的研究鲜有报道。本研究探讨治疗前NLR与老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者同步放化疗疗效的关系及其对预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月至2018年12月于青岛市中心医院就诊的老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者为研究对象，所有患者均接受并完成同步放化疗。纳入标准：⑴经宫颈活检病理确诊；⑵年龄＞65岁［10］；⑶FIGO分期（2009年版）为ⅡB～ⅢB期；⑷入组前未接受任何抗癌治疗；⑸KPS评分≥70分。排除标准：⑴放疗后30 d内出现急性严重并发症或者死亡；⑵放疗前合并全身感染或使用抗生素类药物；⑶合并肝硬化、血液性疾病或自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病。共入组103例患者，年龄 65～78岁，平均年龄（70.2±3.6）岁；ⅡB期53例，ⅢA期24例，ⅢB期26例。本研究经青岛市中心医院伦理委员会批准。

1.2 方法与分组

于同步放化疗前1周采集患者外周血行血常规检查，记录中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，并计算NLR值。以NLR为检验变量，生存状态为状态变量绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），结果显示最佳截点值为3.48，对应的ROC曲线下面积、敏感度及特异度分别为0.846、79.2%、76.0%，见图1。根据最佳截点值分为高NLR组（NLR≥3.48，n=52）和低 NLR 组（NLR＜3.48，n=51）。

图1 NLR评估老年中晚期宫颈鳞癌患者同步放化疗疗效的ROC曲线Fig.1 ROC curve of NLR to evaluate the efficacy of concurrent chemoradiotheraphy in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

1.3 观察指标

同步放化疗治疗3个月后根据WHO实体瘤治疗效果评价标准［11］判断疗效，分为完全缓解（CR）：肿瘤实体病灶完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大直径与最大垂直横径的乘积缩小大于50%，其他肿瘤病灶无增大，无新肿瘤病灶出现，维持4周以上；稳定（SD）：肿瘤病灶的两径乘积缩小25%以上并小于50%，无新肿瘤病灶出现，维持4周以上；疾病进展（PD）：新肿瘤病灶出现或原有肿瘤病灶增大，两径乘积增大大于25%。总有效率（RR）=［（CR+PR）/总例数］×100%。

1.4 随访

完成治疗后，通过门诊、电话定期随访，每3个月随访1次，持续2年；后续每3～6个月随访1次，随访时间截至2019年5月31日，随访时间为6～65个月，无失访患者，随访期间死亡53例。总生存时间（OS）定义为治疗完成至患者死亡或随访截止的时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析。分类资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用独立样本t检验，Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank检验比较两组患者生存时间，Cox回归分析影响患者预后的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

103例患者，获 CR 26例，PR 47例，SD 30例，有效率为70.87%（73/103）。高NLR组获CR 10例，PR 20例，SD 22例，有效率为57.69%（30/52）；低NLR 组获CR 16例，PR 27例，SD 8例，有效率为 84.31%（43/51），两组有效率比较差异有统计学意义（χ2=8.840，P=0.004）。

2.2 NLR与老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者临床病理特征的关系

高NLR组中合并2型糖尿病的患者明显增多（χ2=4.918，P=0.037），NLR 与患者年龄、病灶大小、组织分化程度等无关（P＞0.05），与FIGO分期和淋巴结转移有关（P＜0.05）。见表 1。

表1 NLR与老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者临床病理特征的关系Tab.1 The relationship between NLR and clinicopathological features in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

2.3 生存情况

高NLR组中位OS为24.0个月（95%CI：15.3～32.7个月），低NLR组为46.0个月（95%CI：30.7～61.3个月）；高NLR组5年累积生存率为15.5%，低NLR组为46.8%。两组生存曲线比较差异有统计学意义（χ2=7.187，P=0.007）。见图 2。

图2 高NLR组和低NLR组老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者的生存曲线Fig.2 Survival curve of elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma in high NLR group and low NLR group

2.4 影响老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者预后的Cox回归分析

单因素Cox回归分析显示，年龄≥70岁、FIGO分期ⅢA～ⅢB期、肿瘤细胞分化程度、淋巴结转移、肿瘤直径≥4 cm和NLR≥3.48可能是影响OS的危险因素（P＜0.05）。选取单因素有意义的危险因素纳入多因素Cox回归模型，结果显示NLR≥3.48是影响患者 OS 的独立危险因素（HR=1.937，95%CI：1.086～3.456，P=0.025）。见表 2。

表2 影响老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者OS的Cox回归分析Tab.2 Cox regression analysis of risk factors influencing OS in elderly patients with advanced cervical squamous cell carcinoma

3 讨论

炎症反应是机体对内源性及外源性损伤因子产生的一种生理性防御反应。中性粒细胞是机体抵御外来入侵的第一道防线。研究显示，中性粒细胞可在恶性肿瘤产生的趋化因子作用下到达肿瘤部位而形成肿瘤相关巨噬细胞，能分泌基质金属蛋白酶，促进肿瘤部位新生血管生成，或通过TGF-β信号途径、胶原酶Ⅳ和肝素酶等促进肿瘤细胞生长、浸润和转移［12］。淋巴细胞主要参与机体的细胞免疫及体液免疫，对肿瘤细胞有免疫防御及杀伤功能。NLR反映了机体肿瘤相关炎症反应与抗肿瘤免疫水平的动态平衡状态。NLR比值升高常提示机体炎症反应增强，而淋巴细胞参与的抗肿瘤免疫功能降低。在老年恶性肿瘤患者中，由于免疫功能、生理机能退化，以及合并糖尿病等抑制免疫功能的基础疾病，常导致NLR比值升高［13-14］。

本研究显示，老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者同步放化疗治疗后NLR高的患者有效率低于低NLR患者。GANGOPADHYAY等［15］研究表明NLR升高能显著降低局部晚期宫颈癌患者对放化疗的敏感性。提示提高NLR比值可能不利于提高老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者疗效。进一步分析NLR与患者临床病理特征的关系，发现NLR组中2型糖尿病患者明显较低NLR组多，且NLR与FIGO分期及淋巴结转移有关，而与病灶大小及肿瘤分化程度无关。PRABAWA等［16］研究亦发现NLR与宫颈癌分期呈正相关。另有研究显示NLR≥4.1为宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌远处转移的独立危险因素［17］。说明在老年中晚期宫颈鳞癌患者中，NLR升高可能促进疾病进展和淋巴结转移。

WU等［18］在纳入12个研究包括3 661例患者的Meta分析中发现，不同临床分期的宫颈癌患者中，NLR升高的患者OS明显缩短。本研究显示老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者同步放化疗后低NLR组5年累积生存率为46.8%，高NLR组仅为15.5%，高NLR患者OS明显缩短。提示治疗前NLR≥3.48的患者免疫状态不佳，同步放化疗效果较差，预后不良。因此，可根据治疗前NLR水平适当调整治疗策略。

本研究多因素Cox回归分析发现，年龄≥70岁、FIGO分期、肿瘤分化程度、淋巴结转移和NLR≥3.48均为影响患者OS的独立危险因素。提示在老年中晚期宫颈鳞癌患者中，NLR≥3.48不仅提示患者机体中促进肿瘤的炎性反应增强，抗肿瘤的免疫反应受抑制，促进淋巴结转移，从而导致预后不良。此外，NLR是反映机体炎症状态的指标之一，NLR升高提示机体中性粒细胞计数相对增多或淋巴细胞计数相对减少，机体免疫平衡破坏，可能促进宫颈癌周边血管生成、淋巴管生成、浸润及转移，导致宫颈癌进展［19］。因此，NLR有望成为评估老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者疗效及预后的有效指标。